乐伐替尼(lenvatinib)的医治效果优于索拉非尼(sorafenib)-

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所属分类:疗效
摘要

  从2007年以来,索拉非尼已经成为不能切除的肝癌患病者的标准医治方式,很多的临床实验都证实了索拉非尼能够增加患病者的生存期。从那时起,索拉非尼在肝癌的医治领

  从2007年以来,索拉非尼(sorafenib)已经成为不能切除的肝癌患病者的标准医治方式,很多的临床实验都证实了索拉非尼(sorafenib)能够增加患病者的生存期。从那时起,索拉非尼(sorafenib)在肝癌的医治领域无与伦比,此后很多年索拉非尼(sorafenib)都是患病者值得信赖的医治方案。

  乐伐替尼(lenvatinib)的出现改变了索拉非尼(sorafenib)的“江湖地位”,很多的研究数据都能够看出:乐伐替尼(lenvatinib)的医治效果优于索拉非尼(sorafenib)。乐伐替尼(lenvatinib)在2017年的临床研究年会上被提出,是过去10年前所未有的突破性成就,乐伐替尼(lenvatinib)为肝癌患病者提供了一种新的分子靶向医治选择。

  为何说乐伐替尼(lenvatinib)的医治效果优于索拉非尼(sorafenib)?主要是在哪些方面优于索拉非尼(sorafenib)?患病者吃乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)后在哪些方面有所不同呢?是生存周期变长还是药副作用降低?我们先来看下乐伐替尼(lenvatinib)的研发历史。

  乐伐替尼(lenvatinib)的发展历程:这是一个新生血管生成抑制剂的探索性研究,主要抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体,kit和ret。乐伐替尼(lenvatinib)是一种非常有效的肿瘤血管生成抑制剂,同时干扰这些肿瘤血管生成相关分子,抑制细胞生长因子和纤维细胞生长因子介导的生长讯号。患病者每日吃24mg的剂量是根据医治实体肿瘤的一期试验和其他随后对其他类别恶性肿瘤的研究结果确定的。但是,在另一个针对乐伐替尼(lenvatinib)代谢对肝癌患病者肝功能影响的一期试验后,剂量降低到12mg。在日本和韩国进行的第二程度研究,证实了乐伐替尼(lenvatinib)的高抗癌活性和可控制的不良(系统自动过滤词)。

  乐伐替尼(lenvatinib)对肝癌的安全特性与体重的关系:在第二程度研究中,不论体重和体表面积,都按照每日12mg的剂量来吃,导致大部分患病者剂量降低:46名患病者中有34人(74%)因医治相关的不良(系统自动过滤词)而调整剂量,10名患病者(22%)因毒性而停药。医科学专家对患病者特点的仔细检测表明,和体重和血清乐这些有关联,乐伐替尼(lenvatinib)的医治效果可能与剂量降低或初期停药有关。更确切地说,那些在接受乐伐替尼(lenvatinib)医治后一个月内降低剂量或初期停药的患病者体重明显减轻(中位体重,54.1比67.6kg),乐伐替尼(lenvatinib)的最低血药浓度明显上升(低谷浓度,62.4比33.9ng/ml)。

  肝癌患病者吃乐伐替尼(lenvatinib)后的体重与血浆水平的关系:在第一和第二程度研究之后,我们对参与这些试验的65名肝癌患病者、155名实体癌患病者和232名参与其他临床研究的健康人进行了人群药代动力学分析。体重与血浆水平(用血药浓度-时间曲线下面的面积[auc]表示)之间的关系。这种趋势在肝癌患病者中比在其他类别的实体癌患病者中更为明显,表明这种关系特殊影响肝癌患病者。

  乐伐替尼(lenvatinib)药代动力学与剂量降低或停药的关系:将45例肝癌患病者分为低auc组(2,050ngh/ml)、中auc组(2,050ngh/ml,≤2,750ngh/ml)和高auc组(2,750ngh/ml),观察auc与雷维替尼减量或停药时间的关系。图表能够明白地表明,降低剂量或停药时间随着auc的延长而降低。体重减轻也与降低剂量或停药的时间有关,降低剂量或停药的时间随体重降低而降低,这表明体重较轻的患病者需要比体重较重的患病者更早降低剂量或停药。

  肝癌医治中乐伐替尼(lenvatinib)调整的最好体重和auc截止值:乐伐替尼(lenvatinib)的停药、血药浓度和体重之间有很强的相关联性,说明根据体重和体重调整剂量能够提高乐伐替尼(lenvatinib)医治肝癌的安全特性。计算每个体重截止值预测初期发生(医治开始后一个月内)降低剂量和停药的灵敏度和特异度值,绘制ROC曲线曲线。最能有效区分初期停药或降低剂量的高度危险人群的最好体重截止值为57.8kg,敏感性为0.77,特异性为0.67(假阳性率为0.33)。同样,最好auc截止值为2,430ngh/ml,敏感性为0.71,特异性为0.71(假阳性率为0.29)。

  维持auc在一定范围内和剂量调整在肝癌医治中有很重要的意义,对于性别、体重、年龄、肝功能、血小板计数、东部合作肿瘤组表现、child-pugh级别、肝炎病毒状态、门静脉癌栓、化学疗法前、抗高血压医治前、外科手术前等要素,auc更能预测乐伐替尼(lenvatinib)的初期停药或剂量降低。一个自动几率曲线可预测乐伐替尼(lenvatinib)的初期撤药或剂量降低。因此,auc需要维持在一定水平以下,以降低初期停药或剂量降低的发生,例如,乐伐替尼(lenvatinib)剂量调整,以维持auc值低于最好截止值(2,430ngh/ml)。体重60kg患病者的auc值在1,540ー2,050ngh/ml之间,体重≥60kg患病者的auc值在1,410ー2,310ngh/ml之间。这些auc范围相当相似,低于2,430纳克/小时/毫升的两个体重类型,表明这种体重剂量调整能够有效地降低初期撤出和剂量的乐伐替尼(lenvatinib)。

  乐伐替尼(lenvatinib)医治原发性肝癌的auc值与治疗效果的关系:由于减少auc的乐伐替尼(lenvatinib)剂量调整可能影响治疗效果,参加ii期试验初始日剂量12毫克的患病者分为低auc组(2,05
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0ngh/ml)、中度auc组(2,050ngh/ml,≤2,750ngh/ml)和高auc组(2,750ngh/ml),以检测auc与治疗效果之间的关系。目的是为了探讨不同年龄组患病者的血清流变学特点及血清流变学特点。这表明即使在auc很小的情况下,仍然能够保持一定阶段的治疗效果。

  2017年6月4日,在美国临床肿瘤学会年度会议上,公布了对乐伐替尼(lenvatinib)的第三程度试验结果。未接受全身化学疗法的无法切除的肝癌患病者按1:1的比例随机分组。医治一直坚持到疾病进展或发生不良反应为止。主要终点为外科手术操作的非劣效性,预定的非劣效性指标为1.08。次要终点为无进展生存期、ttp、客观有效概率和安全特性。

  在登记的954例患病者中,478例和476例区别归入乐伐替尼(lenvatinib)组和索拉非尼(sorafenib)组。主要外科手术终点的非劣效性得到统计学证实(13.6个月对12.3个月;凶险比为0.92[95%ci,0.79-1.06]])。乐伐替尼(lenvatinib)组pfs、ttp和orr的延长具有统计学意义。乐伐替尼(lenvatinib)的常见不良反应是高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳,这与以前的研究结果很一致。

  因为这项研究没有将甲胎蛋白水平作为一个分层要素,乐伐替尼(lenvatinib)组比索拉非尼(sorafenib)组包括了更多afp水平高(≥200ng/ml)的患病者。在调整了afp的不平衡后,根据事后分析,乐伐替尼(lenvatinib)在os方面名义上优于索拉非尼(sorafenib),综合起来,反映试验结果显示,乐伐替尼(lenvatinib)在os方面在统计学上不逊于索拉非尼(sorafenib),在pfs,ttp和orr方面在统计学和临床上均有显着改善,这表明乐伐替尼(lenvatinib)对于不能外科手术的hcc患病者是非常有希望的一线医治。

  过去10年来的第一次,证实了索拉非尼(sorafenib)替代治疗方法的非劣性。该反射试验是第一个采用非劣效试验设计的抗肝癌试验,每天剂量(12或8mg)以体重为基础。吉迪恩研究根据患病者的情况使用了不同剂量的索拉非尼(sorafenib),45.5%的日本亚群初始剂量为800mg,然而,没有明确证据表明较低的索拉非尼(sorafenib)剂量有效。在反射试验中,所有体重类型的药效保持不变,毒性也保持在可接受的范围内。特殊是,手足综合征的病例很少,患病者可以坚持医治更长的时间(乐伐替尼(lenvatinib)为5.7个月,而索拉非尼(sorafenib)为3.7个月)。抗癌活性高,有效概率为24%。甲胎蛋白水平和大血管浸润未被作为独立的分层要素,导致不利于乐伐替尼(lenvatinib)医治组的不平衡,索拉非尼(sorafenib)医治组有较高数量的索拉非尼(sorafenib)医治反应性丙肝患病者。这可能是为何乐伐替尼(lenvatinib)在os的优势没有被证实的原理之一。

  此外,排除肿瘤血栓侵犯门静脉主干(vp4)和肿瘤占肝脏50%以上的患病者可能导致选择性招募极有可能接受试验后医治的患病者,从而在两个医治上都有良好的预后。如果是这样,试验后医治可能有助于增加乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)进展后生存期,使得乐伐替尼(lenvatinib)的os效益可能被稀释,因为当进展后生存期比较长时,os的凶险率变高。当反映试验开始时,按afp水平分层并不常见,而且事实上,过去和正在进行的一线医治的相关临床研究都不包括分层要素中的afp。此外,根据llovet等人的报告,甲胎蛋白水平不是一线临床实验分层的推荐要素。通过协方差分析来解决afp的不平衡,显示与索拉非尼(sorafenib)相比,乐伐替尼(lenvatinib)对os有显着的改善(名义p0.0342)。

  以上的实验也充分的证明了:乐伐替尼(lenvatinib)的医治效果优于索拉非尼(sorafenib),乐伐替尼(lenvatinib)是大约10年前批准索拉非尼(sorafenib)用于肝癌医治以来,统计学上证实非劣于索拉非尼(sorafenib)的首个抗肝癌药品。2017年6月,在世界其他地方之前,日本已经提交了肝癌的额外适应病症申请。因此,在不久的将来,乐伐替尼(lenvatinib)之外的其他医治方式将可用于医治无法切除的肝癌。包括酪氨酸激酶抑制剂(如乐伐替尼(lenvatinib))和免疫检测点抑制剂的联合医治有望成为未来的医治策略。乐伐替尼(lenvatinib)在哪里有卖到?详情请扫码咨询:

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