索拉非尼(sorafenib)医治晚后期肾癌的临床研究进展

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索拉非尼(sorafenib)医治晚后期肾癌的临床研究进展Progress of Sorafenib in Advanced Renal Cell Carcinoma姜华龙综述 乔

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索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肾癌的临床研究进展

Progress of Sorafenib in Advanced Renal Cell Carcino

姜华龙综述 乔保平 审校

[摘要] 索拉非尼(sorafenib)(sorafenib)是第一个口服的多靶点生物靶向抗癌新药,通过抑制C-RAF和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和C-KIT等酪氨酸激酶活性[1],抑制Mcl-1翻译[2]以及抑制致癌性RET突变[3]等,起到同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。Ⅰ~II期临床显示了其良好的耐受性、安全特性及抗癌活性,Ⅲ临床试验结果再次证实索拉非尼(sorafenib)能明显延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期,显示了明显的抗癌活性。与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景。2005年12月美国FDA快速批准了索拉尼用于治疗晚期肾细胞癌。2006年9月,索拉非尼(sorafenib)(商品名:多吉美(tosylate))在中国经SFDA批准上市治疗转移扩散扩散性肾癌。东莞东华医院泌尿外科姜华龙

[关键词] 索拉非尼(sorafenib) 靶向治疗 多激酶 肾细胞癌

Progress of Sorafenib in Advanced Renal Cell Carcino

Jiang Hua-long, Wang Li-hui ,Qiao Bao-ping. Department of Urology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University Henan China 450052

Abstract Objective: Sorafenib is a novel and oral multiple targeted agent which can inhibit tumor cell proliferation and angiogenesis by inhibiting the activation of nifold kinases . PhaseⅠ~II clinical trial had revealed that Sorafenib was safe 、tolerated and effective in treatment of renal cell carcino . Phase Ⅲ clinical trial demonstrated that sorafenib is effective in treatment of patients with advanced renal cell carcino and significantly prolonged progression-free survival(PFS) and overall survival(OS) of the patients . Sorafenib in combination with other medicine was well tolerated with promising efficacy in patients。

Key words Sorafenib , target therapy , Multi-kinase inhibitor , Renal Cell Carcino

1 索拉非尼(sorafenib)单药治疗晚期肾癌临床试验

1.1 I期临床试验

Strumberg 等总结了目前的4个索拉非尼(sorafenib)Ⅰ期临床试验结果[4-7]。当剂量为每次400mg,每日2次以上时多数副反应为轻中度反应,主要发生的副反应有:疲劳(40%),食欲减退(35%),皮疹或皮肤剥脱(27%),手足综合征(25%)。大多数接受600mg-800mg每日两次的病人最终由于不良反映而减量至400mg。因此,索拉非尼(sorafenib)口服的最大耐受剂量为400mg每日2次,其中一项试验表明, 在400mg bid组和更高剂量组的曲线下面积和最大血浆浓度都是相似的[4]。索拉非尼(sorafenib)400mg bid时血浆的药物浓度高于抑制Raf激酶、VEGFR以及PDGFR所需的浓度[8]。

1.2 II期临床试验

Ratain等[9]报道了II期安慰剂对照的随机终止临床试验( randomized discontinuation trial, RDT)结果。该试验共有202例晚期肾细胞癌患者入组,接受索拉非尼(sorafenib)400mg bid 共12周的诱导治疗后,采用WHO双径测量标准评判医治效果。索拉非尼(sorafenib)组和安慰剂组无疾病进展患者的比例分别为50%和18% ( P = 010087) 。索拉非尼(sorafenib)治疗组的PFS为163天, 而安慰剂组只有41天( P = 010001).此RDT中有32例晚期肾癌患者既往未接受全身抗癌治疗, 索拉非尼(sorafenib)作为一线用药。经12 周诱导治疗后的导入期治疗后, 8例患者退出试验, 17例患者继续接受索拉非尼(sorafenib)治疗, 7例患者被随机分配(索拉非尼(sorafenib)组n = 3, 安慰剂组n = 4) 。接受索拉非尼(sorafenib)治疗最初12周后进行医治效果评判, 6例(18.18%) PR, 8例( 25.10% ) MR, 10 例( 31.11% ) SD, 3 例(9.14% ) PD, 5例(15.16%) 未完成医治效果评判。在32例患者中位PFS为40 周, 疾病控制率为75% ,导入期后继续服用索拉非尼(sorafenib)的17例患者的中位PFS达 周, 而本研究中所有202 例肾癌患者的中位PFS仅为29 周, 提示索拉非尼(sorafenib)可作为晚期肾癌治疗的一线用药。

B. Escu r等[10]报导了比较索拉非尼(sorafenib)和干扰素一线治疗转移扩散扩散性肾癌的有效性和安全特性的II期RDT试验,共入组188个病例。最终结果,第一部分:疾病控制率,索拉非尼(sorafenib)组(SOR)/干扰素组(IFN)为79%/ %;中位PFS:SOR/IFN为5.7月/5.6月;疾病无进展率:SOR/IFN在观察3月、6月、12月时分别为90.0%/70.4% 、45.9%/46.5%、11.5%/30.4%。在皮肤损害、腹泻、类感冒样症状等不良反应二者发生率相似。第二部分:IFN组因疾病进展而换用索拉非尼(sorafenib)400mg bid的50个病例组中间FPS为5.3个月,索拉非尼(sorafenib)组因疾病进展而加量至600mg bid 的44病例组中间FPS为3.6月。表明:索拉非尼(sorafenib)作为一线用药及作为应用IFN进展后的二线用药均有明显的抗癌活性。

P. Maroto-Rey 等报导了一组应用索拉非尼(sorafenib)作为一线治疗的临床试验[11]。该组病人不能耐受或不适合免疫治疗,均经细胞学或组织学证实为肾透明细胞癌,共入组26人,观察至2006年底,初步结果显示治疗药物索拉非尼(sorafenib)有良好的耐受性和临床医治效果。

A to等报告了索拉非尼(sorafenib)剂量递增治疗转移扩散扩散性肾癌的Ⅱ期临床试验(n=23)结果[12]。治疗方案:索拉非尼(sorafenib)400 mg,bid, d1~28;600 mg,bid,d29~56;第57天起增至800 mg,bid。结果显示, CR 3例(14%), PR 4例(19%),缓解率(CR+PR)为33%, SD13例(62%),PD1例。中位PFS为7.7个月。主要不良反应多为1~2级。虽然给药剂量不同,但血药物浓度无显著差异。该结果再次表明,增加给药剂量可提高索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肾癌的医治效果,且CR率高。

索拉非尼(sorafenib)医治晚后期肾癌的临床研究进展
1.3 III期临床试验

2007年Bernard Escu r, M.D, Tim Eisen等在新英格兰杂志上报道了晚期肾癌多中心随机对照(Treatment App roaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial, TARGETs) Ⅲ期临床试验结果[13],这是迄今规模最大的晚期肾癌的随机对照研究。从2003年11月到2005年2月共有903例入组, 以1:1随机分组, 451例接受索拉非尼(sorafenib)治疗, 452例入安慰剂组。2005年1月进行的关于无进展生存情况的单项计划内分析结果显示索拉非尼(sorafenib)组和安慰剂组的客观有效几率分别为10%(其中1例患者CR) 和2%, 分别有74%和53%的患者病情稳定, 临床受益率分别为84%和55%。PFS分别为5.8个月和2.8个月, 索拉非尼(sorafenib)组的较安慰剂组延长了一倍。且索拉非尼(sorafenib)较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。本研究起初没有设计交叉使用索拉非尼(sorafenib), 由于这一结果显示索拉非尼(sorafenib)组的PFS显著优于安慰剂组, 因此, 中期结果分析后允许安慰剂组中疾病进展的216例患者在2005年6月30日开始转为接受索拉非尼(sorafenib)治疗.治疗3个月统计临床受益率索垃非尼和安慰剂组分别为57%和34%。 将安慰剂组中交叉服用索拉非尼(sorafenib)的患者终检后再进行统计分析,结果显示,索拉非尼(sorafenib)组OS为17.8个月,而安慰剂组为14.3个月,索拉非尼(sorafenib)组/安慰剂组HR=0.78,P=0.0287。按照O\'Brien-Fleming界线要求P<0.037有统计学意义,两组间存在显著性差异。该结果显示,交叉已经影响了两组的最终OS差异,排除交叉因素的统计分析显示,索拉非尼(sorafenib)显著延长了晚期RCC患者的OS。

2007年ASCO会议上J. J. Knox, R. A. Figlin等报道了索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCS)的结果[14]。ARCCS是针对不符合条件而不能加入其他索拉非尼(sorafenib)临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性,非比较性的索拉非尼(sorafenib)治疗研究。研究目的为扩大索拉非尼(sorafenib)的治疗应用范围,针对一线及二线患者收集安全特性及有限的医治效果数据。研究终点为应答率(RR)、至疾病进展时间(TTP)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)及安全特性。在超过2%的患者中出现的3级或4级不良反应为手足皮肤反应(7.2%),疲乏(5.3%),高血压(4.4%),皮疹和脱皮(4%),脱水和呼吸困难(2.7%)及腹泻(2.5%)。在可评估应答率的1850例患者中,17.5%存在未经证实的PR,1例(0.1%)获得CR,67例(3.6%)取得PR,1479例(79.9%)SD和303例(16.4%)PD。不同亚组的应答率与全部患者结果近似。ARCCS研究中的患者代表了社群中更大范围的RCC患者;不良反应的发生情况在一线和二线患者亚组间没有区别;ARCCS中观察到的毒性及医治效果数据与Ⅲ期TARGET临床研究相似.

J. Beck等总结了欧洲11个国家开放、非对照应用索拉非尼(sorafenib)治疗1155例晚期肾癌的临床经验[15]。患者纳入标准:晚期肾癌,手术不能切除,细胞因子治疗失败,无症状伴脑转移扩散扩散,治疗前患者ECOG PS 0~2分,预期生存期>2个月。患者口服索拉非尼(sorafenib)400 mg,bid,直至肿瘤进展或无法耐受。ECOG PS 0、1和2分的患者分别占40%、45%和15%。肺、淋巴结、骨和肝转移扩散扩散分别占75%、41%、36%和28%。11%患者的肾原发病灶未予切除,28%的患者接受索拉非尼(sorafenib)一线系统治疗。结果显示,索拉非尼(sorafenib)治疗后中位无进展生存期(PFS) 为6.8个月。≥3级的不良反应主要为手足皮肤反应、疲乏、腹泻、皮疹或脱屑以及高血压。该结果与TARGET研究结果相似。

孙燕等在2008年ASCO上报告了在中国进行的索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肾细胞癌患者的开放、多中心、非对照临床研究结果[16]。共入组62人经索拉非尼(sorafenib) 400mg bid 治疗31周后,可评判患者57人,其中1人(1.75%)获得CR,11人(17.5%)获得PR,36人(52.6%)获得PD,病情控制率73.50%,PFS为41周。主要不良反应为:手足综合症(16%)、腹泻(4.8%)、高血压(3.2%)。这一结果表明, 索拉非尼(sorafenib)治疗中国转移扩散扩散性肾癌医治效果显著,不良反应多为轻、中度。索拉非尼(sorafenib)对中国人群的医治效果和不良反应可能与西方人群存在差异,治疗过程中应重视防治高血压和心脑血管。

2.索拉非尼(sorafenib)联合其它恶性肿瘤药品治疗晚期肾癌的临床试验

II、III期临床试验结果证明索拉非尼(sorafenib)单药治疗晚期肾癌有较好的疾病控制率, 但完全缓解率、有效几率低,而联用药不但可能获得更高的有效几率,延长无进展生存期、延缓肿瘤进展,而且可以减少每一种药物的吃剂量,降低药物的毒副作用。

肿瘤发生发展是一个复杂的过程,除与VEGF和PDGF等酪氨酸激酶、RAS-RSF-MEK信号传导通路有关外还有其它因子介导、信号传导通路参于。如基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、上皮生长因子、 转化生长因子α和β、白细胞介素等,以及PI3K-AKT-mTOR通路(详见图1)。所以作用于多靶点的血管内皮生长因子抑制剂在肾细胞癌治疗上将会有更好的效果。索拉非尼(sorafenib)和其它生长因子抑制剂联用有很好的耐受性[17]。基于上述理论,联合索拉非尼(sorafenib)和其它药物治疗肿瘤的临床研究正方兴未艾。

图1 Sorafenib和Bevacizu b、mTOR抑制剂等作用信号传导的不同环节



索拉非尼(sorafenib)医治晚后期肾癌的临床研究进展
2.1 索拉非尼(sorafenib)和其它分子靶向药物物物联合

2.1.1索拉非尼(sorafenib)联合贝伐单抗(Bevacizu b)

TARGET研究表明[13],索拉非尼(sorafenib)治疗期间,血浆VEGF水平逐渐上升,基线VEGF水平对RCC预后有预测作用,在安慰剂组中,基线VEGF低水平的RCC患者PFS较VEGF高水平者长(3.3个月对2.7个月),两组之间差异有显著意义。贝伐单抗是人源化单克隆抗体,该抗体靶向结合VEGF,降低血清VEGF水平。研究表明在3mg/kg每两周一次的剂量下能将血清VEGF降至不能检出水平。故联合索拉非尼(sorafenib)和贝伐单抗治疗晚期肿瘤有望取得更好的医治效果。

J. A. Sos n等在2008年美国临床肿瘤协会上报道了索拉非尼(sorafenib)联合贝伐单抗治疗晚期肾癌I、II期临床试验[18][19],结果显示:二者联用的最大耐受剂量索拉非尼(sorafenib)200mg bid和贝伐单抗5mg/kg q 2wks,虽然药物不良反应制了两面种药物的用药剂量,联用二者仍显示了明显的抗癌作用。(详见表1)

Azad NS等报道的索拉非尼(sorafenib)联合贝伐单抗的研究也显示了明显的抗癌作用[20],但在索拉非尼(sorafenib)200mg 每天两次 、贝伐单抗5mg/kd 每两周一次的剂量下病人不能长期耐受。如何调整索拉非尼(sorafenib)和贝伐单抗的用药方案以获得更好的抗癌效果和减轻毒性使病人能长期耐受,还需进一步探索。

2.1.2 索拉非尼(sorafenib)联合mTOR抑制剂

索拉非尼(sorafenib)通过VEGFR、PDGFR的活性和阻断RAF/MEK/ERK途径中的RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管发生,mTOR抑制剂则通过阻断PL3K/AKT/mTOR途径中的mTOR激酶活性而阻断此通路起效。故二者联合将更大程度地阻断肿瘤细胞及肿瘤血管内信号传导,发挥更强的抗癌作用(见图1)。

J. E. Rosenberg等在2008年ASCO上报道了索拉非尼(sorafenib)联合mTOR抑制剂RAD001的I期临床试验结果[21],在索拉非尼(sorafenib) 400mg bid 、RAD001 5mg qd 剂量下没有观察到药代动力学方面的不良效应。且表现了明显的抗癌活性。关于该试验的II期临床试验还在进行中。

T. Gangadhar等在2008年ASCO上报道了有关索拉非尼(sorafenib)和 rapamycin 相互作用的临床研究[22],结果显示:在用药20min时索拉非尼(sorafenib)降低了rapamycin药物浓度,没有观察到其它相互作用,且二者联用有很好的耐受性。有关索拉非尼(sorafenib)和 rapamycin联用药的I期临床研究正在进行中。

索拉非尼(sorafenib)联合mTOR Temsirolimus治疗晚期肾癌的临床研究正在进行中。

2.2 索拉非尼(sorafenib)联合细胞因子

Chiristopher P.Evans 报道了索拉非尼(sorafenib)联合干扰素α-2a治疗转移扩散扩散性肾癌的II期临床研究[23]。结果显示二者联用具有良好的耐受性和抗癌活性(详见表1)。

Christopher W等报导了Sorafenib 联合干扰素 α-2b作为一线药物治疗进展肾癌的II期临床研究[24],结果显示:联用药获得了比单用Sorafenib 和干扰素 α-2b任一种药物更好的临床医治效果(详见表1)。

S. Bhatiar报道了sorafenib联合rIL-21治疗转移扩散扩散肾癌的I、II期临床研究结果[25]。I期临床研究了sorafenib联合rIL-21的安全特性和药代动力学,结果允许试验进入II期临床研究,II期临床初步研究结果显示了显著的抗癌活性(详见表1)。

2.3 索拉非尼(sorafenib)联合化疗药物

2008年ASCO上L. To sello报导了索拉非尼(sorafenib)联合2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷冶疗转移扩散扩散肾癌的II期临床研究结果[26]。第一阶段研究结果显示临床受益率53.9%,第二阶段研究正在进行中。

廉红云,迟志宏等报道了Sorafenib联合吉西他滨、5-Fu治疗进展期肾癌Ⅱ期临床研究[27],结果显示:客观有效几率37%,临床受益率79%。6个月的PFS百分比为37%,并且该7例患者目前均无疾病进展。客观有效几率为37%,分别高于文献报道的单药索拉非尼(sorafenib)治疗和单纯吉西他滨联合5-Fu化疗的客观有效几率2%和11%,与单药苏尼替尼治疗的客观有效几率34%相似.提示索拉非尼(sorafenib)联合吉西他滨、5-Fu治疗晚期肾细胞癌表现出较好的医治效果和一定的安全特性。

表1 Sorafenib 单药与Sorafenib联合其它药物的临床医治效果对比

药物 试验期别 中位PFS Os(月) CR +PR(%) SD(%) 受益率(%)

S(单药400mg bid) 中期 III 5.5月 10 74 84

交叉6月 III 40.1周 19.3 57

安慰剂 中期 III 2.8月 2 53 55

安慰剂(S400mg bid ) 交叉6月 III 12周 15.9 34

S(剂量递增) Ⅱ 7.7月 33 62 95

S(S200mg bid ) + Bevacizu b 5mg·kg-1 q 2wks I 14月 52 38 90

S(S400mg bid )+IFN(α-2a) IFN 9MU 3次/周 II 7.9月 17.6 47.1 .7

S(S400mg bid )+IFN(α-2a) IFN 3MU 5次/周 II 8.5月 34.7 44.9 79.6

S(S400mg bid )+ IFN (α-2b)10MU 3次/周 II 7月 19 31 50

S(S400mg bid )+ gemcitabine(G) S 400mg bid

G 800 mg·m-2i.v.在 1,8,15和以后每28天 II 53

展望

 索拉非尼(sorafenib)是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药,在晚期肾癌的药物治疗领域具有与既往药物完全不同的作用机制,其抗癌作用通过多靶点抑制肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞信号传导,而起到抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成,而非细胞毒效应。因此毒副作用较轻,耐受性好。多中心临床研究已证实索拉非尼(sorafenib)能明显延长PFS和OS,索拉非尼(sorafenib)和其它恶性肿瘤药品的联合应用被越来越多的研究者所关注,初步临床试验显示,索拉非尼(sorafenib)和其它恶性肿瘤药品联合比单用索拉非尼(sorafenib)可获得更高的临床受益率和更长的PFS和OS。如何进一步明确肿瘤发生发展的机制,联合其它分子靶向药物物物,以及如何确定索拉非尼(sorafenib)联合其它抗癌机制药物的最佳方案以提高临床医治效果及耐受性,还需进一步探索。

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作者:姜华龙

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