索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)对VEGFR靶点有效-

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所属分类:疗效
摘要

索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR

  背景:

  硬纤维瘤(也称为侵袭性纤维瘤病)是结缔组织肿瘤,可发生在任何解剖部位,并浸润肠系膜、神经血管结构和内脏器官。

  方式:

  索拉非尼(sorafenib)抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。在这项双盲的第三期试验中,我们随机分配87名进展性、有病症或重复发的硬纤维瘤患病者接受索拉非尼(sorafenib)(400mg,每天一次)或匹配的安慰剂。安慰剂组中病情有进展的患病者允许交叉使用索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))组。主要终点是研究者评估的无进展生存期;客观反应率和不良(系统自动过滤词)也进行了评估。

  结果:

  中位随访27.2个月,索拉非尼(sorafenib)组2年无进展生存几率为81%(95%可信区间[CI] 69至96),安慰剂组为36%(95%可信区间22至57)(进展或去世的凶险比0.13;95% CI,0.05 ~ 0.31;P < 0.001)。交叉医治前,索拉非尼(sorafenib)组的客观有效概率为33% (95% CI,20 ~ 48),安慰剂组为20% (95% CI,8 ~ 38)。索拉非尼(sorafenib)组患病者产生客观反应的中位时间为9.6个月(四分位区间,6.6至16.7),安慰剂组为13.3个月(四分位区间,11.2至31.1)。客观的反应正在进行中。在接受索拉非尼(sorafenib)医治的患病者中,最常报告的不良(系统自动过滤词)为1级或2级皮疹(73%)、疲劳(67%)、高血压(55%)和腹泻(51%)。

  结论:

  在进展性、难治性或有病症的硬纤维瘤患病者中,索拉非尼(sorafenib)显著增加无进展生存期并诱导持久反应。

  这项随机试验提供了索拉非尼(sorafenib)对进展性或有病症性硬纤维瘤患病者治疗效果的数据。用于医治这些肿瘤的其他药品包括蒽环类药品(如聚乙二醇脂质体阿霉素)、长春花生物碱和帕唑帕尼(pazopanib)。基于索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))可预测的毒药副作用和显著的无进展生存优势,该药品作为硬纤维瘤的一线医治或后续医治具有抗癌活性。

  对于局部浸润性肿瘤,防止肿瘤进一步恶化严重或危及重要结构是有临床意义的终点。在这种情况下,在进展性、有病症性或重复发的硬纤维瘤患病者中,索拉非尼(sorafenib)1年无进展生存几率为89%。

  接受索拉非尼(sorafenib)医治的患病者疾病进展或去世的风险比接受安慰剂的患病者低87%。为了平衡药品的治疗效果和长期药品相关的毒性作用,我们选择了索拉非尼(sorafenib)的起始剂量(每日400mg一片),低于用于其他类别恶性肿瘤的剂量,并允许剂量中断和降低。临床报告和患病者报告的不良(系统自动过滤词)评估都证实了索拉非尼(sorafenib)的中等毒性。与之前的文献一致,基于临床医生报告的不良(系统自动过滤词)发生率大大低于基于患病者报告的不良(系统自动过滤词)发生率。许多这些差异是由于使用患病者报告的PRO-CTCAE能够检查到更多较低级别的轻到中度药副作用。因此,我们推测,由于不良(系统自动过滤词)而退出试验的高比率(20%)表明,可能需要更大的剂量灵活性来平衡毒性和效益。

  该试验强调了临床实验中随机化的重要性。自发回归曾经被认为是轶事和罕见的(发生在小于5%的患病者中),但是最近的回顾性、非随机研究显示自发缓解率更高。我们的前瞻性试验对吃安慰剂的患病者的硬纤维瘤进行了评估,并提供了证据支持对新诊疗断定的硬纤维瘤患病者进行早期观察,因为安慰剂组中20%的患病者有疾病退行。在本试验中,索拉非尼(sorafenib)组出现了迟发反应,随着数据的进一步成熟,应答率可能会延长。

  最后一个需要注意的重要临床问题是在非常罕见的恶性肿瘤中进行临床实验的可行性和挑战。罕见恶性肿瘤的定义是每年每10万人中发生15例以下的恶性肿瘤。虽然个别恶性肿瘤不常见,但罕见恶性肿瘤占所有恶性肿瘤的25%,并且与较差的生存几率有关。主要挑战设计和执行的3期临床实验是恶性肿瘤的发病概率(每年每100000人0.3例),缺乏共识的标准,缺乏预测生物标志物的选择病人,而缺乏验证,desmoid-specific patient-reported结果的措施。医治和自然病史的历史数据(如自发回归率)的不可靠性是另一个设计上的挑战。

  在实体瘤
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)对VEGFR靶点有效-
患病者中,使用患病者定义的反应与医治效果和生存几率相关的能力还存在争议。我们探索性分析的数据表明,基于单维测量(RECIST)、肿瘤体积和t2加权讯号强度的评估存在解剖学和数学上的不一致;因此,RECIST——当前的监管指标——可能低估了医治效果。这种现象在其他肉瘤中也能够观察到,如腱鞘巨细胞瘤和胃肠道间质瘤,在这些肿瘤中,肿瘤体积和密度是比直肠测量更好的医治效果的预测因子。 

  类似的,数据表明肿瘤体积或MRI t2加权讯号强度——即从细胞团块到胶原疤痕的转换——可能是额外的影像学生物标记,可能够用于评估硬纤维瘤的医治效果。索拉非尼(sorafenib)医治的适当时间以及相对于现有治疗方法的成本和效益尚不明白。最后,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在硬纤维瘤中的作用机制尚不明白。

  对受体酪氨酸激酶(如血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和转化生长因子受体)的基因表达和蛋白磷酸化变化以及Wnt讯号通路的研究正在我们获得的25组配对活检标本中进行。总之,在这项试验中,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在减缓硬纤维瘤患病者的疾病进展方面似乎是有效的。详情请扫码咨询:

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