索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物的机制作用-

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所属分类:疗效
摘要

我们分析了62例行外科手术切除并随后接受索拉非尼(多吉美)辅助医治的肝癌患病者肿瘤坏死因子-细胞组织表达与预后的关系。在不同的肝癌细胞系中测定TNF-的表达与索

  背景:

  肿瘤坏死因子(TNF-TNF)在肝癌(HCC)靶向医治中的作用仍不明白。目前的研究旨在阐明肝癌中靶向TNF-抑制索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物的机制作用。

  方式:

  我们分析了62例行外科手术切除并随后接受索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))辅助医治的肝癌患病者肿瘤坏死因子-细胞组织表达与预后的关系。在不同的肝癌细胞系中测定TNF-的表达与索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))敏感性的关系。体外和体内检查了索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))联合抑制肿瘤坏死因子---细胞瘤(TNF-)--的乌司他汀对HCC的医治作用。

  发现:

  肝癌患病者做完手术后接受辅助索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治后,TNF---高表达与预后不良有关。体外实验表明,TNF-a通过诱导上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)促进肝癌细胞对索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物。值得注意的是,本研究显示索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对TNF-细胞的表达和分泌没有显著影响,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对TNF-细胞高表达的肝癌细胞EMT的逆转作用有限。乌司他丁抑制肿瘤坏死因子-细胞瘤的表达,可显著增强索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在体内外对肿瘤坏死因子-细胞瘤高表达的肝癌细胞的抗癌作用。

  解释:我们的研究结果表明TNF-a可能作为肝癌患病者索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))敏感性的一个新的预测因子。索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))联合乌司他丁可能提高TNF--a高表达患病者的肝癌医治效果。

  在本研究中,我们证明了肝癌患病者中TNF-TNF---的表达与索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的医治效果呈正相关。我们首次发现索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))不能减少TNF-TNF-的表达和分泌。我们还证明了乌司他丁,一种广泛用于医治炎症性疾病的尿蛋白酶抑制剂,在体外和体内显著增强索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))抑制HCC进展的作用。

  索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))是目前唯一被批准用于晚后期HCC患病者的分子靶向药物物。但由于耐受药物,有效概率不理想。最近对两个3期研究(SHARP试验和ORIENTAL试验)的检测发现,在HCC患病者接受索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治后,炎症是预后不良的一个指标。其他研究表明,高基线HBV负荷是较差生存的独立预测因子,联合索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))进行抗病毒医治能够减少肝癌患病者的病毒负荷并改善总生存。以上研究表明,抑制炎症反应可能是肝癌患病者有效的辅助医治方式。

  炎症因子几乎影响肿瘤发展的所有程度,以及医治的效果。TNF-TNF是肿瘤相关炎症网络中最重要的炎症介质之一。乳腺癌和胰腺癌的临床前研究表明,TNF-去氧瘤(TNF-)可促进肿瘤的体内生长,抗TNF-去氧瘤(anti-TNF-)医治可抑制肿瘤进展。既往研究也表明,肝硬化和HCC患病者血清TNF-TNF-a水平明显高于健康个体,TNF-TNF-a高表达与HCC患病者高癌症呈正相关,预测HCC患病者生存差。我们的结果表明,TNF-TNF-TNF--与HCC细胞的增殖和侵袭能力呈正相关,这与既往对HCC等肿瘤的研究结果一致。

  然而,本研究首次证实肝癌细胞中TNF---的表达与索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物呈正相关。我们系统的研究表明,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))能够显著抑制HepG2细胞(TNF-TNF-TNF-inhibitor低表达)的EMT,但对HCC细胞(SK-HEP-1高表达)的EMT影响较小。此外,在HepG2细胞中加入外源性TNF-inhibitor后,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物的机制作用-
))对EMT的抑制作用明显减弱。重要的是,我们发现索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))不能减少TNF-的表达和分泌。综上所述,这些结果表明索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对TNF-TNF-诱导的肝癌细胞EMT的抑制作用有限。

  最近的调查显示,EMT是晚后期HCC索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物的重要机制。索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))抑制EMT的作用已有报道,已证实索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对HCC细胞中HGF介导的-EMT和TGF-TGF介导的-EMT具有较强的抑制作用。然而,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对不同TNF---细胞表达水平的肝癌细胞EMT的逆转作用尚未见报道。我们的结果显示索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))并不是通过调节TNF---细胞表达来抑制HCC细胞的EMT,而可能是通过其他机制(HGF或TGF-细胞增殖因子)。NF-κB讯号通路已经被证明能够发挥重要的作用在促进炎症反应,和功能的一个重要中介EMT。

  然而,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的影响在NF-κB讯号通路在肝癌细胞仍然是有争议的。据报道,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))有效抑制NF-κB讯号通路的激活诱导肝癌放射医治,从而提高放射医治的效果。然而,另一项研究表明,坚持的索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))刺激能够激活NF-κB活动,从而诱导肝癌细胞抵抗索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))。我们的研究结果表明,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))有限影响肝癌细胞抑制NF-κB通路,这符合的一项研究发现奥萨马etal。大家都知道,肿瘤坏死因子-α是一种NF-κB讯号通路的激活剂,和我们的研究结果表明,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))没有降低肿瘤坏死因子-α的表达和分泌的肝癌细胞。这可能是索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的影响有限的原理NF-κB/EMT在肝癌细胞讯号通路。

  我们的研究还表明,TNF-a在肝癌对索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的耐受药物中发挥重要作用。这促使我们探索抑制TNF-抑制是否能够克服肝癌细胞对索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的耐受药物性。既往研究表明,免疫调节药品来那度胺(瑞复美)能够抑制肿瘤坏死因子---细胞的表达,增强索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在肝癌细胞中的抗癌作用。然而,I期临床实验发现,来那度胺(瑞复美)和索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的联合使用药由于的毒药副作用耐受性差。

  因此,探索一种anti-TNF-α药品毒性较低的药副作用可能受益的肝细胞癌患病者肿瘤坏死因子-α的高表达。在这里我们证明了临床上广泛应用于炎症相关疾病医治的乌司他丁能够抑制肝癌细胞中TNF-a的表达。近年来有研究报道乌司他丁对乳腺癌、恶性间皮瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤均有医治作用,但在HCC中的作用目前尚不明白。

  在本研究中,我们发现乌司他丁联合索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在体内外对TNF-a高表达的肝癌细胞具有更显著的抗癌作用。其机制可能通过抑制肿瘤坏死因子-α/NF-κB/EMT讯号通路。也有研究表明乌司他丁可下调乳腺癌中TNF--inhibitor、IL-6和IL8的表达。在本研究中,我们主要研究肝癌组织中TNF---TNF---和索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))敏感性的相关联性,并证明乌司他丁能够抑制TNF----TNF---的表达。因此,其他炎性细胞因子IL-6、IL-8可能也参与了乌司他丁抗HCC的作用机制值得探讨。

  综上所述,我们的研究结果表明,靶向TNF---能够克服肝癌对索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的耐受药物性。我们表明,乌司他丁增强的抗癌效应索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))对肝癌的抑制肿瘤坏死因子-α/NF-κB/EMT讯号通路。进一步研究TNF-抑制医治对索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治肝癌的治疗效果的影响是值得的。据说印度有索拉非尼(sorafenib)?是真实可靠的吧?是真的,但是患病者一定要选择正规的购药途径。详情请扫码咨询:

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