索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼联合其他ampk激活剂怎么样-

  • A+
所属分类:疗效
摘要

索拉非尼联合其他ampk激活剂,如二甲双胍或a769662,由于单独激活ampk通路,不足以减少细胞活力。索拉非尼和阿司匹林的细胞毒性通过抑制ampk或erk通

  索拉非尼(sorafenib)联合其他ampk激活剂,如二甲双胍或a769662,由于单独激活ampk通路,不足以减少细胞活力。索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林的细胞毒性通过抑制ampk或erk通路阻断,或通过raf(ly3009120)、mek(trametinib)或ampk(化合物c)的药理抑制剂阻断。该联合使用药对ras/raf突变细胞具有特异性,对ras/raf野生型角质形成细胞或黑色素瘤细胞无明显作用。结论:索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林联合应用对ras/raf突变细胞具有细胞毒作用,可同时影响两条独立通路,为医治ras突变细胞提供了一种有希望的新策略。

  鉴定突出的黑色素瘤驱动因子突变brafv600e之后,开发了专门针对该突变的临床有效药品。尽管出现了对这些药品的耐受药物性,医治显著提高了患病者的生存几率,并被视为癌基因导向靶向医治的发展模式。目前已经开展了大量的研究工作,以开发专门针对突变型nras的药品,nras是黑色素瘤的第二个最常见的致病基因突变,但迄今为止,fda还没有批准任何药品。除了缺乏有效的靶向医治之外,突变型nras还与晚后期疾病诊疗断定后较之nras/braf-wild型或braf-mutant黑色素瘤存活期较短相关,突显了黑色素瘤的侵略性本质。这里我们报道了索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林的新组合,用于靶向ras突变型恶性肿瘤。考虑到临床上可高达的索拉非尼(sorafenib)血药浓度大约为5m与严重不良反应相关,通过将其与临床上可高达的阿司匹林浓度相结合,降低有效索拉非尼(sorafenib)剂量,可能是克服毒性问题的一个有希望的策略。

  然而,阿司匹林引发的不良反应和预先防范这些不良反应的策略也必须考虑在内。阿司匹林作用的最好机制是抑制环氧合酶cox1和cox2,这两种酶在酶的活性部位的丝氨酸残基上发生乙酰化,消除酶活性。有趣的是,与其他非甾体抗炎药,sc-560,布洛芬或塞来昔布联合抑制柯萨奇1和/或柯萨奇2,没有显示出协同毒性,提示机制独立于柯萨奇1/2抑制。虽然流行病学研究提供了非甾体消炎药与减少恶性肿瘤风险有关的令人信服的证据,一些报告还表明,阿司匹林而不是其他非甾体消炎药对某些恶性肿瘤类别有保护作用。事实上,一些报道表明,选择性cox2抑制剂celecoxib的预先防范恶性肿瘤作用是由于cox2非依赖性作用。阿司匹林对cox1/2的机械性抑制作用不同于其他nsaids,是共价不可逆修饰的结果。虽然柯萨奇病毒1型的乙酰化完全阻断了酶的活性,但是柯萨奇病毒2型的乙酰化改变了酶的活性,从而导致脂氧蛋白的产生,脂氧蛋白抑制细胞增殖和大肠癌的血管生成。虽然这种脂氧蛋白对索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林的毒性的贡献不能被排除,但是索拉非尼(sorafenib)和其他以柯萨奇1/2为靶点的非甾体抗炎药缺乏协同作用,这强烈地表明阿司匹林的作用与抑制环氧合酶无关。最近有研究表明,阿司匹林衍生水杨酸盐激活ampk直接结合和变构抑制ampk的去磷酸化。

  阿司匹林的这一方面是耐人寻味的,因为ampk的激活被认为在某些情况下有抗癌作用,特殊是在黑色素瘤。因此,突变型braf对mapk讯号的组成性激活能够通过erk和p90rsk抑制lkb1,抑制ampk对能量胁迫的激活,促进黑色素瘤细胞的增殖。此外,ampk激活剂,如二甲双胍或苯乙双胍,与mapk途径抑制剂的联合应用已被报道为提高braf突变黑色素瘤医治效果的有效策略。

  因此,令人惊讶的是,二甲双胍和a-769662都没有与索拉非尼(sorafenib)联用的协同效应。在我们的实验中,单独的阿司匹林不能激活ampk讯号,这可能是lkb1-ampk解偶联的直接结果。另一方面,据报道索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)以lkb1和/或camkk2依赖的方法激活ampk,这与阿司匹林介导的ampk活性状态的稳定一起可能导致ampk途径的激活强烈延长。Shrna介导的ampk沉默能显著减少索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林联合医治的细胞毒性作用,提示ampk活化是必要的,但不足以提高索拉非尼(sorafenib)的细胞毒性。对erk讯号通路的抑制也减少了该组合的细胞毒性,而且pan-raf抑制剂ly3009120和braf沉默抑制该组合的细胞毒性的能力,表明braf在观察到的erk讯号通路过度激活中的重要性。

  考虑到显性黑色素瘤驱动因子突变导致erk讯号的组成性激活,以及索拉非尼(sorafenib)是一种多激酶抑制剂,应该抑制mapk讯号通路,联合医治的细胞毒性与过度激活mapk讯号通路的关系是意想不到的。然而,大家都知道,索拉非尼(sorafenib)诱导braf野生型细胞发生braf/craf二聚化,从而导致erk讯号通路的反常激活。我们还观察到索
索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼联合其他ampk激活剂怎么样-
拉非尼(sorafenib)/阿司匹林,而不是索拉非尼(sorafenib)或阿司匹林单独作用,介导braf突变细胞的braf/craf二聚化,这种作用在更特异的braf抑制剂如plx4720中还没有描述。值得注意的是,与其他atp竞争性raf抑制剂不同,索拉非尼(sorafenib)以不同构象结合并稳定raf。索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林之间的协同作用,以及由此导致的braf突变细胞中braf/craf二聚化的延长,可能是这种结合模式的差异所致。

  值得注意的是,双特异性磷酸酶复合负反馈调节失调(dusp)等其他机制也可能参与erk讯号的过度激活,从而促进索拉非尼(sorafenib)/阿司匹林诱导的抗癌效应。虽然索拉非尼(sorafenib)/阿司匹林介导的erk和ampk讯号通路的下游效应尚不明白,但最近有研究表明,过度激活的erk讯号通路诱导b-raf突变癌细胞凋亡,导致抑癌基因诱导的衰老和raf和ras双重突变的阴性选择,抑制黑色素瘤生长并在体内外诱导自噬。除了索拉非尼(sorafenib)和阿司匹林联合医治nras突变黑色素瘤的有效性外,kras突变的肺腺癌细胞系对这种联合医治也很敏感。索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)最近在医治伴有kras突变的非小细胞肺癌(nsclc)的第二程度临床实验中进行了测试,结果显示在患病者中有相关但适度的临床活性(69例)。我们的研究结果表明,索拉非尼(sorafenib)联合阿司匹林是医治磷虾突变型非小细胞肺癌的有效方式。综合起来,我们确定了索拉非尼(sorafenib)联合阿司匹林介导细胞毒性作用的分子驱动因子。这项工作提供了一个强有力的理由,重新使用两种临床批准的药品医治恶性肿瘤类别,缺乏详细的医治选择。索拉非尼(sorafenib)在老挝东盟也有,价钱非常的便宜,才几百元钱,怎么选购呢?详情请扫码咨询:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度索坦SUTENT

  • 微信咨询
  • 这是我的微信扫一扫
  • weinxin
  • WhatsApp 沟通
  • 手机扫一扫二维码
  • weinxin

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: