索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)对肝癌耐受药物机制作用-

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摘要

肝细胞癌是全球范围内与恶性肿瘤相关的去世的主要原理,目前在所有恶性肿瘤中发病概率升高最快。索拉非尼最初被确定为多种致癌激酶的抑制剂,并且仍然是晚后期肝癌的唯一获

  肝细胞癌是全球范围内与恶性肿瘤相关的去世的主要原理,目前在所有恶性肿瘤中发病概率升高最快。索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))最初被确定为多种致癌激酶的抑制剂,并且仍然是晚后期肝癌的唯一获得批准的全身治疗方法。在肝癌患病者中已发现对索拉非尼(sorafenib)有获得性耐受药物,这导致预后不良。在这里,我们表明金属硫蛋白1G是人类HCC细胞索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的关键调节剂和有希望的医治靶标。

  索拉非尼(sorafenib)显着诱导MT-1G的mRNA和蛋白表达,但其他临床相关的激酶抑制剂却没有明显的诱导作用。转录因子核因子红系相关因子的激活,而不是p53和缺氧诱导因子1-alpha的激活,对索拉非尼(sorafenib)医治后MT-1G表达的诱导至关重要。重要的是,MT-1G的遗传和药理抑制作用增强了索拉非尼(sorafenib)的体外和肿瘤异种移植模型的抗肿瘤活性。MT-1G在索拉非尼(sorafenib)耐受药物中发挥作用的分子机制涉及抑制铁的形成,调节细胞去世的一种新形式。 RNAi抑制MT-1G会延长谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化作用,这有助于索拉非尼(sorafenib)诱导的肥大病。

  肝细胞癌是最常见的肝癌类别,是全世界与恶性肿瘤相关的去世的第二大主要原理,尤其是在发展国内家。在发达国家由于旧的丙肝病毒感染,喝酒,肥胖症几乎流行,以及与代谢综合征相关的非酒精性脂肪肝的进展,肝癌的发病概率正在延长疾病。在过去的几十年中,肝癌的医治已发生了显着变化,其中包括肝切除,肝移植,通过肝动脉的靶向化学疗法和全身治疗方法等医治性选择。

  对于不适合外科手术切除的晚后期HCC患病者,索拉非尼(sorafenib)是首个且仍是唯一获得批准的系统治疗方法。索拉非尼(sorafenib)的抗癌功效与Ser/Thr激酶Raf和几种受体酪氨酸激酶的抑制有关,包括血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体。在两项晚后期HCC患病者的随机III期临床实验中,索拉非尼(sorafenib)医治与安慰剂组相比,可改善进展时间并将总生存期增加8和3个月。从这些临床实验中有限的生存收益表明,HCC细胞中存在主要的和获得性的索拉非尼(sorafenib)耐受药物机制。

  金属硫蛋白是一种低分子量且富含半胱氨酸的蛋白质,可响应各种环境应激要素而高度诱导。 MT在重金属排毒和抗氧化剂中起关键作用。哺乳动物MT具有四个主要成员。MT-1和MT-2在肝脏中普遍表达,而MT-3和MT-4区别主要在脑组织和鳞状上皮细胞中表达。尽管MT-2,MT-3和MT-4蛋白由单个基因编码,但MT-1蛋白包含由一组13个MT-1基因编码的许多亚型。

  尽管越来越多的证据表明MT的表达是多种癌症中肿瘤进展和耐受药物性的预后要素,但是MT在HCC细胞索拉非尼(sorafenib)的抗癌活性中的表达和作用仍然不明白。在这项研究中,我们证明了MT-1G的上调通过抑制铁素体沉着病有助于索拉非尼(sorafenib)耐受药物。此外,在体外和体内抑制MT-1G的表达和活性可增强索拉非尼(sorafenib)在HCC细胞中的抗肿瘤活性。总的来说,我们的发现不仅确定了索拉非尼(sorafenib)耐受药物的新机制,而且还暗示了MT-1G与肥大症之间的新联系。从取自肝切除术的HCC患病者的组织中分离肝细胞。肝细胞的分离使用Berry和Fri
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