索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼医治可导致自噬体积聚作用-

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所属分类:疗效
摘要

PI3K/Akt是涉及细胞凋亡和化学疗法药品耐受药物性的重要途径。通过抑制Akt的表达,我们能够使细胞对索拉非尼诱导的细胞凋亡敏感。据报道,索拉非尼能够激活SH

  PI3K/Akt是涉及细胞凋亡和化学疗法药品耐受药物性的重要途径。通过抑制Akt的表达,我们能够使细胞对索拉非尼(sorafenib)诱导的细胞凋亡敏感。据报道,索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)能够激活SHP-1,然后负调控pSTAT3的表达并抑制JAK / STAT讯号通路。在获得性耐受药物HCC细胞系中,我们鉴定了JAK/STAT途径的异常变化,例如pSTAT3及其下游促凋亡蛋白Mcl-1和cyclin D1的高表达,并减少了SHP-1和pSHP-137,表明索拉非尼(sorafenib)相关的耐受药物性可能部分由STAT3的异常激活引发起。

  自噬是人体在各种压力诱导的讯号下的自我保护机制,目前,它在HCC细胞中的作用还存在争议。该机制可能促进恶性肿瘤生长,因为它使细胞可以在营养缺乏的情况下生存。 Shimizu等发现,索拉非尼(sorafenib)医治可导致自噬体积聚并激活自噬通量,如Huh7,HLF和PLC/ PRF/5细胞中LC3脂化延长和自噬底物p62明显下降所证明的那样,从而促进HCC细胞存活并限制索拉非尼(sorafenib)的效率。

  但是,通过使用针对自噬相关基因的氯喹,MA或RNA干扰,索拉非尼(sorafenib)的抗癌作用得到了显着改善。此外,研究表明,PSMD10诱导的自噬可促进肿瘤进展。 PSMD10增强自噬通量以抵抗索拉非尼(sorafenib)或常规化学疗法,而抑制自噬可抑制PSMD10介导的耐受药物性。但是,过度刺激可能导致程序性细胞去世而不是存活。几项研究还表明,过度自噬可促进肿瘤细胞凋亡并减小肿瘤大小。当索拉非尼(sorafenib)与刺激自噬的叶酸抗代谢药培美曲塞联用时,该医治可提高体外自噬率和细胞去世,并抑制体内肿瘤的生长。因此,自噬能够使细胞存活或促进细胞去世,因此有必要进行进一步的深入研究以阐明其抗性。

  在缺氧和其他刺激要素的条件下,肿瘤细胞会发生上皮-间质转化。在恶性肿瘤中,EMT与患病者生存不良相关,因为它是转移扩散发展的关键步骤。在EMT中,细胞粘附分子丢失,而间充质细胞标记物获得,从而导致极性和细胞间接触性丧失,并增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 因此,肿瘤细胞对包括索拉非尼(sorafenib)在内的抗癌药品变得更加活动和不敏感。在HCC中,不同的研究表明索拉非尼(sorafenib)耐受药物机制可能涉及EMT。在van Malenstein及其同事的研究中,通过长期暴露于索拉非尼(sorafenib),开发了5种抗性人类肝细胞系。

  细胞外观改变,丢失E-钙黏着蛋白和KRT,并显示波形蛋白的高表达,表明上皮-间质转化。耐受药物细胞表现出降低的粘附生长,变得更具侵入性,并且失去了肝特异性基因表达。但是,耐受药物性产生后对索拉非尼(sorafenib)的敏感性能够在体外使用PI3K/Akt或BCRP/刺猬抑制剂部分恢复。除肝细
索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼医治可导致自噬体积聚作用-
胞外,非细胞肿瘤成分也可能发挥作用。他们通过促进上皮-间质转化,延长基质金属蛋白酶的蛋白水解活性和调节抗癌免疫力来操纵肝细胞癌的侵袭和转移扩散。尽管EMT和索拉非尼(sorafenib)耐受药物之间的确切机制仍是未知的,并且不确定是EMT是触发要素还是结果,但仍需要进一步研究调查策略以恢复对索拉非尼(sorafenib)的敏感性。

  肿瘤微环境在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。抗血管生成药品可引发起肿瘤血管收缩并降低血流量,从而导致肿瘤缺氧。实体瘤中的缺氧与化学疗法失败,更多侵入性和耐受药物性克隆的选择以及不良预后有关。实体瘤内的低氧细胞对医治具有极高的抵抗力,因为它们的存活能力由于对缺氧的细胞适应性反应而延长,而缺氧主要由缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)控制。 HIF-1α是VEGF的上游诱导剂,在肿瘤血管生成中起关键作用。它也是一种转录因子,通过调节一系列与葡萄糖摄取,代谢和细胞增殖有关的基因来介导肿瘤细胞对缺氧的适应性反应。那么在哪里选购索拉非尼(sorafenib)?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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