索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物性与低氧微环境之间存在紧密的联系-

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所属分类:疗效
摘要

缺氧在诸如HCC的实体瘤中很常见,并通过HIF-1α激活来驱动血管内皮生长因子(VEGF)的产生和血管生成。因此,索拉非尼(多吉美)的抗血管生成作用源自HIF-

  缺氧在诸如HCC的实体瘤中很常见,并通过HIF-1α激活来驱动血管内皮生长因子(VEGF)的产生和血管生成。因此,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的抗血管生成作用源自HIF-1α/ VEGF途径的阻断。索拉非尼(sorafenib)抑制缺氧诱导的HIF-1α蛋白合成,导致在不同的HCC细胞系中29、31和HCC异种移植小鼠中VEGF表达减少,肿瘤血管生成减少。 Xu等人]的一项研究报告说,这种药品可作为射频消融的辅助药品,可减少HIF-1α和VEGF的表达以及微血管密度,增加重复发时间。

  肿瘤微环境与肿瘤的发展密切相关。在炎症,代谢紊乱,脂肪性肝
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物性与低氧微环境之间存在紧密的联系-
炎,病毒性肝炎和致癌过程中发生的氧气供应变化足以促进低氧反应。然而,尽管氧气紧张阶段不一,但在正常健康的肝脏中仍未观察到低氧反应。缺氧是诸如HCC这样的实体瘤的共同特点,它的出现是由于血管生成不良和代谢活动激烈,与放射线和化学抗性,选择更具侵袭性的克隆以及不良的临床结果有关。对缺氧的适应性反应需要一系列由缺氧诱导因子(HIFs)调节的“生存”变化,并参与肿瘤的发生和发展。

  HIF是转录因子,可调节涉及增殖,葡萄糖代谢,血管生成,肿瘤侵袭和转移扩散的多种基因。所有过程都集中在细胞对缺氧的适应上。 HIF是异二聚体复合物,包含通过氧依赖性蛋白酶体降解调控的HIF-α亚基和组成型表达的HIF-β亚基。已经描述了HIF-α亚基的三种同工型,并且已在包括非酒精性脂肪肝在内的各种肝脏疾病中检查到HIF-1α和HIF-2α的过表达,酒精性肝病,放射性肝功能损伤和HCC23。

  HIF-1α和HIF-2α具有相似的蛋白质结构和共同的靶标,但它们调节下游基因诱导的独立模式。尽管HIF-1α普遍存在,但HIF-2α仅在确定的细胞类别中表达,包括肝细胞。 HIF-α亚基的细胞水平取决于其氧依赖性降解与氧依赖性合成之间的平衡。在常氧(正常氧气供应)下,HIF-α会组成性降解并保持较低的基础活性。脯氨酰羟化酶(PHD)使用氧作为辅因子羟化脯氨酸残基,并允许HIF-α与von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制蛋白互相作用。继而,泛素E3连接酶蛋白识别VHL,导致HIF-α泛素化和即将发生的蛋白酶体降解。此外,抑制HIF的因子使HIF-α的天冬酰胺残基羟基化,干扰了HIF与启动子区域中转录共激活因子CREB结合蛋白和p300之间的互相作用。相反,在缺氧条件下(供氧量低),由于缺氧,HIF-α的羟基化和蛋白酶体降解减弱,因此HIF-α稳定并转移扩散到细胞核中,在其中与HIF-β异二聚并结合参与肿瘤进展和医治抗性的靶基因启动子中的缺氧反应元件的抗。

  在长期缺氧时间段,依赖HIF-1α的反馈回路会延长PHDs表达,从而导致HIF-1α羟基化和蛋白酶体降解的重新激活。因此,HIF-1α似乎在对急性缺氧的反应中起主要作用,而HIF-2α的水平可能随时间延长,从而推动对慢性缺氧的反应20,26。此外,一种HIF-α亚基的耗竭通过补偿性循环提高了另一种HIF-α亚型的水平,并且已知从HIF-1α转变为HIF-2α可赋予肿瘤更具侵略性的表型。结果表明,HIF-1α和HIF-2α在肝癌中均上调,被认为是预后不良的标志。然而,研究也报告说,HIF-2α的过表达可能在HCC中起肿瘤抑制作用,详细取决于细胞环境

  获得性索拉非尼(sorafenib)耐受药物性与低氧微环境之间存在紧密的联系,因为坚持的索拉非尼(sorafenib)医治的抗血管生成活性会导致肿瘤饥饿和瘤内缺氧,从而有利于选择适应缺氧和缺乏营养的抗性细胞克隆。这种情况限制了索拉非尼(sorafenib)的效率。现如今这款药品还是非常推荐选购的,如果您有需要能够添加下方【微信:yaodaoyaofang】。

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