索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)对于缺氧诱导因子的作用-

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所属分类:疗效
摘要

据报道,低氧赋予索拉非尼/多吉美在髓样白血病,肾或胃癌细胞中的耐受药物性,并与肝癌细胞对不同恶性肿瘤药的获得性耐受药物有关。事实上,Liang等报道索拉非尼在H

  据报道,低氧赋予索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在髓样白血病,肾或胃癌细胞中的耐受药物性,并与肝癌细胞对不同恶性肿瘤药的获得性耐受药物有关。事实上,Liang等报道索拉非尼(sorafenib)在HCC皮下小鼠肿瘤模型中的坚持给药会延长HIF-1α的蛋白水平和转录活性。同样,与索拉非尼(sorafenib)敏感或未经医治的HCCs相比,从索拉非尼(sorafenib)耐受药物患病者获得的HCC组织显示出更高的肿瘤内缺氧和HIF-1α表达。由于HIF-1α蛋白的稳定,索拉非尼(sorafenib)耐受药物与多药耐受药物蛋白1(MDR1),葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)和VEGF的表达延长相关。此外,据报道,参与调节细胞间和细胞-基质互相作用的蛋白质galectin-1途径的下游靶标,被定义为索拉非尼(sorafenib)耐受药物的预测标志物。

  β-2肾上腺素能受体(A
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)对于缺氧诱导因子的作用-
DRB2)讯号通过以Akt依赖的方法干扰beclin1 /磷脂酰肌醇-3激酶VPS3 /自噬相关蛋白14复合物来负调节自噬,促进HIF-1α的稳定,重新编程HCC的葡萄糖代谢细胞,并导致索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的获得。一项报道支持糖酵解在索拉非尼(sorafenib)耐受药物中的这种作用,其中HIF-1α激活通过放大糖酵解酶(例如GLUT-1和己糖激酶2(HK2))的表达来加速糖酵解速度,从而支持细胞存活。线粒体吞噬是一种特定的自噬形式,在缺氧条件下,通过上调HIF-1α,B细胞淋巴瘤2 /腺病毒E1B 19 kDa互相作用蛋白3(BNIP3)和BNIP3样的线粒体靶标而被激活。据描述,线粒体对肿瘤细胞具有细胞保护作用。然而,不幸运的是,索拉非尼(sorafenib)医治不能消除这一过程。

  此外,考虑到HIF-1α和HIF-2α亚基之间的反馈机制,能够认为索拉非尼(sorafenib)医治可能通过抑制HIF-1α,促进索拉非尼(sorafenib)耐受药物性和更积极的肿瘤生长而上调HIF-2α。证实索拉非尼(sorafenib)通过抑制HIF-1α的低氧反应开关上调HIF-2α,通过激活HIF-2α/转化生长因子(TGF)-α/表皮生长因子受体(EGFR)促进低氧HCC细胞的耐受药物性途径)并延长VEGF和细胞周期蛋白D125的表达。另一项研究发现,索拉非尼(sorafenib)医治可增强HIF-2α的积累,有助于降低雄激素受体(AR),这与HCC的进展和转移扩散有关。此外,Liu等人报告了一种反馈机制,并描述了HIF-2α的延长正调控β-catenin/ Myc原癌基因蛋白(c-Myc)的表达,而c-Myc直接上调了增殖细胞核抗原(PCNA)。在低氧条件下,HCC细胞中的表达延长,从而延长索拉非尼(sorafenib)耐受药物性所涉及的增殖。 Zhu等也支持HIF-2α参与缺氧保护HCC细胞免受索拉非尼(sorafenib)影响的过程。肝细胞生成素Cn(HPPCn)是从肝刺激物质中分离出来的一种生长因子,可通过促进HCC中细胞的生长和转移扩散来提高HIF-2α的水平,从而促进索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性。此外,在缺氧的微环境下,Akt介导的前哨蛋白特异性蛋白酶1(SENP1)上调解释了HPPCn诱导的HIF-2α积累。另一项研究证实索拉非尼(sorafenib)过度表达HIF-2α可通过下调氧化还原酶HTATIP2(TIP30)50促进HCC侵袭和转移扩散。

  这些研究证实了HIF的高表达与对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物现象之间的现有关联,表明低氧显着影响索拉非尼(sorafenib)的医治,克服耐受药物性的一种有前途的方式是针对这些要素。不同的研究表明,坚持的索拉非尼(sorafenib)医治导致肿瘤内缺氧延长,这与通过HCC的HIF稳定作用减少索拉非尼(sorafenib)的敏感性有关,并报道了靶向HIF-1α能够改善索拉非尼(sorafenib)的治疗效果。 Liang等人提出,坚持的索拉非尼(sorafenib)医治引发起的缺氧会通过HIF-1α和核因子κB(NF-κB)激活而导致肝癌索拉非尼(sorafenib)耐受药物。索拉非尼(sorafenib)和姜黄素类似物EF24的组合可通过促进HCC细胞中VHL依赖性HIF-1α的蛋白酶体降解来克服低氧介导的索拉非尼(sorafenib)耐受药物性,从而导致其靶基因MDR1,GLUT-1受到抑制,VEGF和NF-κB的活性。现如今索拉非尼(sorafenib)的价钱也是对比贵的,所以更加推荐仿制药物的选购,印度版本的索拉非尼(sorafenib)仿制药物非常便宜,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】,

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