SIRT1逆转索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)诱导的肝癌细胞凋亡-

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所属分类:疗效
摘要

SIRT1过表达抵消了聚合酶1的裂解,表明具有抗凋亡作用。与此相一致,在SIRT1过表达的细胞中p53的脱乙酰基延长,而总p53水平减少。促凋亡因子p53上调的

  SIRT1过表达抵消了聚合酶1的裂解,表明具有抗凋亡作用。与此相一致,在SIRT1过表达的细胞中p53的脱乙酰基延长,而总p53水平减少。促凋亡因子p53上调的细胞凋亡调节剂(PUMA)的表达受p53调控,发现与载体转染的细胞相比,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治的SIRT1过表达细胞中的表达略有减少。p53-PUMA途径可能与SIRT1诱导的抗凋亡作用有关。

  晚后期肝癌的少数全身医治选择之一是多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib),但是,它并不能在所有患病者中获得成功的医治。原理之一可能是NAD依赖性脱乙酰基酶SIRT1的异常表达,它调节恶性肿瘤的耐受药物性。研究表明,SIRT1过表达的肝癌对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性更高,生长更积极,与非SIRT1过表达的肿瘤患病者相比,这些肿瘤的患病者预后更差。基于这些发现,我们询问SIRT1蛋白的修饰或活性是否能够改变肿瘤细胞对HCC细胞系中索拉非尼(sorafenib)的
SIRT1逆转索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)诱导的肝癌细胞凋亡-
反应。

  索拉非尼(sorafenib)靶向肿瘤发展和进展中的几个主要过程。详细而言,索拉非尼(sorafenib)可以抑制VEGF讯号通路的酪氨酸激酶,从而降低肿瘤血管生成和RAF激酶,与抑制MAPK/ERK通路相关,从而导致细胞增殖降低。这与我们的研究一致,表明我们使用的所有细胞系均对索拉非尼(sorafenib)医治产生凋亡反应。其他研究表明,索拉非尼(sorafenib)通过Bax的线粒体易位和细胞色素c的释放诱导细胞凋亡的内在途径。这与我们的结果一致,表明索拉非尼(sorafenib)诱导线粒体功能障碍和细胞ATP水平减少。

  SIRT1使蛋白质脱乙酰基并调节其转录或活性,从而影响细胞能量代谢以及应激反应途径。 SIRT1的活性取决于NAD的水平,因此取决于NAMPT对NAD的挽救。有趣的是,虽然索拉非尼(sorafenib)孵育不会改变NAMPT蛋白的丰度和活性,但在我们的研究中使用的HCC细胞系中NAD的水平却显着下调。我们没有发现证据表明使用索拉非尼(sorafenib)孵育后,NAD消耗酶聚(ADP-核糖)聚合酶1和SIRT1的活性均延长,但在Hep3B中没有改变,而在HUH7中有所减少,可能是通过p53依赖性的微小RNA-34a的上调。有趣的是,与索拉非尼(sorafenib)一起孵育后,我们显示了HUH7细胞中microRNA-34a的延长。在肝癌大鼠中,索拉非尼(sorafenib)医治肺转移扩散后,rno-miR-34a-5p上调。此外,微小RNA-34a已显示使肝癌细胞对索拉非尼(sorafenib)医治敏感。因此,索拉非尼(sorafenib)对microRNA-34a的上调可能是HUH7细胞中SIRT1下调的可能的潜在机制。

  我们显示与索拉非尼(sorafenib)一起孵育可减少线粒体耗氧量,这在心肌细胞和HCC细胞中已有描述。与另一项研究相反,我们发现索拉非尼(sorafenib)可直接抑制复合物I活性,而索拉非尼(sorafenib)处置的细胞中柠檬酸合酶活性较低则可检查线粒体质量的减少。与诱导线粒体功能障碍一致,索拉非尼(sorafenib)减少了肝癌细胞中的ATP水平,并激活了细胞能量传感器AMPK。与原代人肝细胞相比,AMPK在肝癌细胞系中的磷酸化阶段较低,因此活性较低。活性AMPK抑制mTOR及其下游靶标p70S6K和4EBP1的磷酸化,它们区别是细胞增殖和蛋白质生物合成的重要调节剂。这与另一项研究相反,后者表明索拉非尼(sorafenib)不影响AMPK激活或ATP水平,这能够通过使用低得多的剂量的索拉非尼(sorafenib)来解释。有趣的是,视黄酸激活的AMPK使HepG2细胞对索拉非尼(sorafenib)医治敏感。

  先前的研究表明,患病者肝癌组织中较高的SIRT1水平与较差的结果和对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性延长有关。因此,我们询问SIRT1的下调是否会使HCC细胞对索拉非尼(sorafenib)敏感。 FK866是一种特别的NAMPT抑制剂,可减少与较低SIRT1活性相关的NAD水平,并诱导HCC细胞系凋亡。 FK866与依托泊苷的组合可通过乙酰化和随后p53的积累使白血病细胞系对依托泊苷医治敏感。现如今选购索拉非尼(sorafenib)的途径也是非常多,如果您有需要可添加下方【微信:yaodaoyaofang】,我们会提供选购。

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