肝癌对索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治耐受药物的潜在机制-

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所属分类:疗效
摘要

索拉非尼(多吉美)是一种多激酶抑制剂,是晚后期肝细胞癌(HCC)患病者的少数全身医治选择之一。对索拉非尼的耐受药物性发展频繁,并且能够由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N

  索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))是一种多激酶抑制剂,是晚后期肝细胞癌(HCC)患病者的少数全身医治选择之一。对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性发展频繁,并且能够由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白(SIRT)介导。我们旨在测试索拉非尼(sorafenib)的治疗效果是否受到细胞NAD水平和NAD依赖性SIRT1功能的影响。我们分析了索拉非尼(sorafenib)对过表达SIRT1或补充了NAD代谢产物烟酰胺单核苷酸(NMN)的HCC细胞系的凋亡诱导,NAD拯救,线粒体功能和相关讯号通路的影响。用索拉非尼(sorafenib)剂量依赖性医治HCC细胞系可诱导凋亡,并显着减少细胞NAD浓度。

  SIRT1蛋白在HUH7细胞中下调,但在Hep3B细胞中不下调。索拉非尼(sorafenib)医治后,通透性细胞的线粒体呼吸作用减少,柠檬酸合酶活性减弱,细胞三磷酸腺苷(ATP)水平减少。索拉非尼(sorafenib)医治伴随单磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)磷酸化延长,导致雷帕霉素(mTOR)的机械
肝癌对索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治耐受药物的潜在机制-
靶标活性减少,表明能量缺乏。 SIRT1的瞬时过表达以及NMN对NAD的补充降低了索拉非尼(sorafenib)诱导的细胞凋亡。因此,我们能够得出结论,索拉非尼(sorafenib)会影响NAD/SIRT1 / AMPK轴。 SIRT1的过表达可能是肝癌对索拉非尼(sorafenib)医治耐受药物的潜在机制。多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是晚后期肝细胞癌(HCC)的少数几种全身医治选择之一,并通过阻止快速加速的肝癌发挥其抗增殖和血管生成作用。

  纤维肉瘤(RAF)和血管内皮生长因子(VEGF)讯号传导,有望为晚后期肝细胞癌患病者提供更好的生存。索拉非尼(sorafenib)还被证明可减弱HCC细胞的线粒体功能。但是,并非所有患病者对索拉非尼(sorafenib)都有反应。通过靶向代谢途径使HCC细胞对索拉非尼(sorafenib)医治敏感已被证明是为晚后期HCC患病者开发新医治选择的一种有前途的方式。在55%的HCC患病者中过表达,这与更高的肿瘤等级和较差的长期存活率有关。 SIRT1能够调节对于肿瘤发生很重要的蛋白质的活性,因此,它支持肿瘤的增殖和发展以及耐受药物性。 SIRT1是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性脱乙酰基酶。

  由于代谢改变,癌细胞对NAD的需求更高,作为细胞能量代谢反应中的氧化还原伴侣。 NAD依赖性酶(例如SIRT1)调节癌细胞生长所需的关键细胞过程,包括转录,细胞周期进程,抗凋亡和DNA修复。为了为癌细胞提供足够的NAD,许多类别的肿瘤都会过表达烟酰胺酰胺磷酸核糖基转移扩散酶(NAMPT),这是哺乳动物NAD抢救的关键酶。在以前的研究中,我们能够证明通过其特异性抑制剂FK866抑制NAMPT活性会诱导能量应激,导致HCC细胞凋亡,这与单磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)介导的机制相关雷帕霉素(mTOR)讯号的靶标。

  根据我们的数据,并考虑到SIRT1可能与其抗癌剂脱乙酰化的能力有关,在耐受药物性中发挥作用,目前的研究旨在确定索拉非尼(sorafenib)是否会影响NAMPT / SIRT1 / AMPK讯号传导途径和能量代谢。我们假设抑制SIRT1支持肝癌细胞系中的凋亡。我们能够证明索拉非尼(sorafenib)医治HCC细胞会导致线粒体功能障碍,并减少NAD和三磷酸腺苷(ATP)水平。这与AMPK的激活和随后的mTOR讯号传导的抑制有关。尽管SIRT1抑制不能使肝癌细胞系对索拉非尼(sorafenib)敏感,但SIRT1的过度表达导致索拉非尼(sorafenib)医治后通过延长p53的脱乙酰作用来减少凋亡,因此可能是HCC细胞获得索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的潜在机制。这项研究中使用的肝癌细胞系HUH7,Hep3B和HepG2细胞用浓度范围从0到10 μM的索拉非尼(sorafenib)刺激了24小时。分析了细胞外讯号调节激酶(ERK),快速加速纤维肉瘤(RAF),细胞活力,凋亡和乳酸脱氢酶(LDH)释放的下游目标的磷酸化。用5 μM索拉非尼(sorafenib)刺激后,ERK的磷酸化减少。索拉非尼(sorafenib)通过细胞降低。这么看来索拉非尼(sorafenib)的效果针对肝癌非常不错,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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