索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼可改善化学疗法治疗效果-

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所属分类:疗效
摘要

分子靶向化合物正在作为改善经典化学疗法的策略而出现。在本文中,我们描述了使用低剂量的多激酶抑制剂索拉非尼(索拉菲尼)可通过抑制MDA-MB231异种移植物和4T

  分子靶向化合物正在作为改善经典化学疗法的策略而出现。在本文中,我们描述了使用低剂量的多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)可通过抑制MDA-MB231异种移植物和4T1-12B同基因乳腺癌转移扩散模型中的血管生成,转移扩散并促进肿瘤愈合来改善环磷酰胺抗癌活性。在MDA-MB231细胞中的机制研究表明,烷基化以MEK1 / 2-ERK1 / 2依赖性方法上调了炎症基因/蛋白质,例如COX-2,IL8,CXCL2和MMP1。这些蛋白质丰富了癌细胞的分泌组,通过自分泌和旁分泌机制刺激细胞侵袭和血管生成。

  索拉非尼(sorafenib)抑制MEK1 / 2-ERK1 / 2途径,从而降低炎症基因并减轻基础和烷基化诱导条件下的细胞侵袭和血管生成,而参与烷基化存活的NRF2和ER应激途径则不受影响。在非侵入性/非血管生成性乳腺癌细胞(SKBR3和MCF7)中,烷基化未引发炎症反应,唯一的索拉非尼(sorafenib)效应是使用较高药品浓度时ERK1 / 2依赖性ROS依赖性细胞毒性。总之,我们的数据表明,烷化剂可能引发起炎症反应,似乎有助于特定乳腺癌细胞的恶性进展。识别和靶向该表型的驱动程序可能会提供机遇,以优化经典化疗和靶向药物物之间的联合药品方案。

  索拉非尼(sorafenib)是一种广谱口服多激酶小分子抑制剂,可在体外有效抑制多种激酶,包括B-RAF(包括致癌的V600E变体),CRAF,VEGFR2,VEGFR3,PDGFR-b,FLT-3和c-KIT以不同的剂量依赖性方法。索拉非尼(sorafenib)在基于细胞的测定中破坏Ras-MAPK和VEGFR讯号传导,已被用于通过抑制增殖和血管生成来医治异种移植模型中的结肠,肾,肺和乳腺肿瘤。在乳腺癌的临床实验中,索拉非尼(sorafenib)单药医治以及紫杉烷类和贝伐单抗联合医治显示出较低的治疗效果,而吉西他滨和/或卡培他滨(capecitabine)联合医治局部晚后期或转移扩散性疾病的治疗效果前景广阔。

  关于毒性,索拉非尼(sorafenib)通常耐受性良好,尽管在某些试验中索拉非尼(sorafenib)的剂量必须降低,且停用率很高。而RAS和RAF活化突变发生在仅约5%的乳腺癌,RAS处于激活状态在大多数乳腺癌细胞系和相关要素与RAS-RAF-MAPK上游激活EGF和HER-2受体的过表达在乳腺肿瘤中。与非侵袭性(ZR-75-1,T47D和MCF7)乳腺癌细胞相比,侵袭性(MDA-MB231,MDA-MB436和BT549)在RAS下游,ERK1 / 2的组成型磷酸化有所延长。抑制MEK1 / 2已被证明能够降低乳腺癌细胞的侵袭。因为索拉非尼(sorafenib)与化疗联用已显示出对晚后期乳腺癌的临床好处,所以我们假设索拉非尼(sorafenib)对血管生成和ERK1 / 2途径的作用机制可能有助于提高烷化剂医治乳腺癌的治疗效果。

  在本文中,我们研究了索拉非尼(sorafenib)与烷基化剂环磷酰胺联合在局部侵袭性(MDA-MB231异种移植)和转移扩散性乳腺癌(原位4T1-12B细胞模型)中的抗癌作用。我们发现低剂量的索拉非尼(sorafenib)改善了环磷酰胺的功效,导致在MDA-MB231异种移植物中形成较小且定位良好的纤维化肿瘤,并在4T1模型中抑制了转移扩散并提高了生存几率。烷基化剂(甲磺酸甲酯(MMS)和环磷酰胺)的暴露诱导各种炎症相关基因的表达,包括IL8,MMP1,CXCL2和COX-2,从而在体外和异种移植中影响癌细胞的分泌组和肿瘤微环境。

  体外细胞培养工作表明,这些基因对烷基化反应具有促入侵和血管生成活性,索拉非尼(sorafenib)或MEK1 / 2抑制剂能够阻断这种反应,而对细胞活力的影响很小。这种索拉非尼(sorafenib)介导的对炎症相关基因的抑制,以及它们被烷基化试剂的诱导作用(以及由此产生的侵袭性/血管生成表型),只能在三阴性表型的细胞中检查到。总体而言,这项研究表明,低剂量的索拉非尼(sorafenib)可通过阻断血管生成和与乳腺癌的炎症分泌组相关的侵袭/转移扩散,从而提高对烷化剂的医治反应。

  在许多情况下,索拉非尼(sorafenib)作为单一药品在乳腺癌医治中的治疗效果有限,且具有剂量限制性毒性。这些临床方案大多数使用最大的患病者耐受剂量的索拉非尼(sorafenib)。这些研究中的抗癌作用与诱导的氧化损伤相关。另一方面,索拉非尼(sorafenib)和经典化疗的联合医治方案在乳腺癌临床实验中很有希望。在这项研究中,我们测试了索拉非尼(sorafenib)是否能够提高烷基化剂的治疗效果。与MDA-MB231异种移植物中的任何一种药品相比,索拉非尼(sorafenib)联合环磷酰胺可导致更小的肿瘤。联合医治的肿瘤被认为是被良好包裹的,纤维化的,具有推动性边界表型和降低的血管生成,因此提示“已治愈”表型。

  我们的结果还表明,除了直接杀死癌细胞外,烷基化还诱导了可以刺激侵袭和血管生成的分泌蛋白组,而低剂量的索拉非尼(sorafenib)医治能够阻断这种分泌组。在4T1原位模型中,这种解释与转移扩散进程的减少和生存期的增加得到了证实。索拉非尼(sorafen
索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼可改善化学疗法治疗效果-
ib)和UO阻断这种侵袭和促血管生成的促分泌素组表明ERK1 / 2依赖性效应,尽管索拉非尼(sorafenib)抑制的其他靶物也可能在介导此表型中起作用。基于肿瘤组织学和体外数据显示,诱导细胞去世不太可能与低剂量索拉非尼(sorafenib)在肿瘤医治中收益相关的主要机制。但是,我们不能排除增殖的小幅下降(例如在MDA-MB231(10μM)和Hs578t(5和10μM)细胞中观察到)可能在体内起作用。此外,索拉非尼(sorafenib)对VEGFR2介导的血管生成的作用还可能通过降低体内营养物质和氧气的可用性间接影响肿瘤细胞的增殖。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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