激活自噬在肝细胞癌中调节索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼耐受药物-

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所属分类:疗效
摘要

肝细胞癌是全球最常见的实体癌之一。索拉非尼适用于晚后期肝细胞癌(HCC)的医治。然而,索拉非尼的临床治疗效果已被耐受药物性的发展严重损害,并且耐受药物性的确切机

  肝细胞癌是全球最常见的实体癌之一。索拉非尼(sorafenib)适用于晚后期肝细胞癌(HCC)的医治。然而,索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼的临床治疗效果已被耐受药物性的发展严重损害,并且耐受药物性的确切机制在很大阶段上仍然未知。在这里,我们发现细胞表面分子CD24在肿瘤组织和索拉非尼(sorafenib)耐受药物肝细胞癌细胞系中过表达。此外,CD24表达水平与索拉非尼(sorafenib)耐受药物性之间存在正相关。

  在耐索拉非尼(sorafenib)的HCC细胞系中,CD24的消耗导致索拉非尼(sorafenib)敏感性显着延长。此外,我们发现CD24相关的索拉非尼(sorafenib)耐受药物性伴随着自噬的激活,并且能够通过用药理抑制剂或必需的自噬基因敲除来抑制自噬而被阻断。在进一步的研究中,我们发现CD24过表达还导致PP2A蛋白产量延长,并诱导mTOR/AKT途径失活,从而增强自噬水平。

  这些结果证明CD24通过激活HCC中的自噬来调节索拉非尼(sorafenib)耐受药物性。自噬和索拉非尼(sorafenib)耐受药物性之间关系的第一个报告。总之,自噬调节与CD24靶向医治相结合是医治HCC的一种有前途的医治策略。肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的原发性肝癌类别。与任何其他恶性肿瘤一样,HCC的医治和预后取决于肿瘤病理学,大小和患病者整体健康状况的不同。大多数HCC患病者被诊疗断定为晚后期,因此迫切需要针对晚后期HCC的新治疗方法。索拉非尼(sorafenib)是几种酪氨酸蛋白激酶的小抑制剂,已显示对晚后期HCC患病者有效。索拉非尼(sorafenib)的作用包括阻断Raf-MEK-ERK讯号通路以抑制肿瘤细胞增殖,并靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)以防止血管生成。

  尽管取得了令人鼓舞的进展,但对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性仍然是一个令人严重关注的问题,因为索拉非尼(sorafenib)医治后HCC患病者的总生存期(OS)仅比安慰剂多2–3个月。肝癌中索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的三个主要原理是:首先,血管内皮生长因子受体(VEGFR)及其下游讯号通路的异常变化;第二,沉默信息调节因子(SIRT1)诱导的索拉非尼(sorafenib)耐受药物性过表达;第三,自噬的激活可能增强索拉非尼(sorafenib)在肝细胞癌中的耐受药物性。但是,仍有许多其他机制可能会导致索拉非尼(sorafenib)耐受药物。在这项研究中,我们阐明了一种新的耐受药物机制.CD24是在大多数B淋巴细胞13和几种肿瘤类别的表面表达的糖蛋白。

  编码的蛋白质通过连接至细胞表面的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定,并有助于广泛的下游讯号传导网络。 CD24的耗竭引发起体外细胞增殖,迁移和侵袭的显着减少。在我们的研究中,我们证实与邻近组织相比,CD24在HCC肿瘤组织中高表达。有趣的是,与未医治的患病者相比,索拉非尼(sorafenib)医治后的残余化学耐受药物性患病者中CD24的表达显着延长,这表明CD24参与了索拉非尼(sorafenib)诱导的耐受药物过程。但是,尚无关于CD24在索拉非尼(sorafenib)耐受药物中的作用的报道。因此,我们通过临床采样研究了CD24与索拉非尼(sorafenib)耐受药物之间的关系,并通过临床采样发现,患病者体内CD24的过表达伴随着自噬的激活。自噬能够使细胞成分有序降解和回收。

  自噬在恶性肿瘤中的作用是近年来受到高度研究的一种。越来越多的证据表明自噬既是肿瘤抑制因子又是肿瘤细胞中的一种因子。在最近的研究中,几篇文章报道了热休克因子蛋白1(HSF1)和活性氧物种(ROS)介导的自噬激活可促进肿瘤细胞的耐受药物性。然而,CD24过表达怎样诱导自噬以及自噬活化是否有助于肿瘤细胞耐受药物或是耐受药物机制均不确定。因此,我们假设CD24通过激活HCC中的自噬来调节索拉非尼(sorafenib)耐受药物性。这么看来索拉非尼(sorafenib)的效果针对与肝癌非常不错,更多详情可咨询下方【微信:yao
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