PHGDH是肝癌索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物的关键驱动要素-

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摘要

索拉非尼是晚后期肝细胞癌(HCC)的标准医治方式。然而,耐受药物性的发展是普遍的。通过使用全基因组CRISPR /Cas9文库筛选,我们确定磷酸甘油酸脱氢酶(P

  索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))是晚后期肝细胞癌(HCC)的标准医治方式。然而,耐受药物性的发展是普遍的。通过使用全基因组CRISPR /Cas9文库筛选,我们确定磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是丝氨酸合成途径(SSP)中的第一个定型酶,是索拉非尼(sorafenib)耐受药物的关键驱动要素。索拉非尼(sorafenib)医治通过诱导PHGDH表达激活SSP。使用RNAi敲低和CRISPR / Cas9敲除模型,我们显示PHGDH的失活会使SSP麻痹,并降低αKG,丝氨酸和NADPH的产生。同时,索拉非尼(sorafenib)医治后,PHGDH的失活会上升ROS水平并诱导HCC凋亡。更惊人的是,PHGDH抑制剂NCT-503的医治与索拉非尼(sorafenib)具有协同作用,以消除体内HCC的生长。

  在其他FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中也获得了类似的发现,包括Regorafenib或Lenvatinib。总而言之,我们的结果表明,靶向PHGDH是克服HCC中TKI耐受药物性的有效方式。肝癌是全球常见的癌症,每年导致700,000多例去世。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要类别。 HCC在生病原因上与乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染,肝硬化,酒精中毒和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)有关。外科手术切除是肝癌患病者的主要医治方式。然而,由于侵袭性生长和晚后期病症表现,大多数HCC患病者被诊疗断定为晚后期,不符合外科手术医治的条件。晚后期HCC患病者的中位生存期约为9个月,而5年总生存几率仅为10%。

  自2008年以来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼(sorafenib)是FDA批准的唯一用于晚后期HCC的一线药品,可显着改善无法切除的HCC患病者的总体生存几率。最近,FDA批准了索拉非尼(sorafenib)的衍生物和免疫检测点抑制剂作为耐索拉非尼(sorafenib)的HCC的二线医治药品。最近,另一种TKI Lenvatinib在一项随机III期临床实验中显示了与索拉非尼(sorafenib)相当的生存收益,并于2020年8月被FDA批准为HCC的新一线医治药品。尽管取得了令人鼓舞的进展,但该医治晚后期肝癌患病者的选择仍然非常有限,有必要进一步开发新的医治方案。索拉非尼(sorafenib)靶向多种酪氨酸激酶,包括RAF,VEGFR和PDGFR,以抑制其下游增殖和生存讯号通路。

  索拉非尼(sorafenib)医治HCC的临床治疗效果不高,只能将患病者的平均总生存期增加3个月。耐受药物性的发展被认为是导致HCC患病者索拉非尼(sorafenib)医治失败的主要障碍。先前的研究表明,索拉非尼(sorafenib)医治部分通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。然而,与索拉非尼(sorafenib)医治相关的肿瘤缺氧可导致癌细胞中HIF-1α或HIF-2α的活化,进而诱导VEGF和其他促血管生成因子的表达,从而赋予HCC对索拉非尼(sorafenib)医治的抗性。索拉非尼(sorafenib)介导的抗增殖作用的主要机制是通过下调RAF/MEK/ERK途径。但是,癌细胞能够激活其他讯号传导途径,例如EGFR,AKT和mTOR,以在索拉非尼(sorafenib)医治下维持细胞增殖。

  HCC细胞还能够引发起自噬,以减轻由索拉非尼(sorafenib)医治触发的内质网应激诱导的细胞去世。最近的研究还报道,索拉非尼(sorafenib)医治能够上调干细胞标志物CD44和CD47的表达,并丰富肿瘤中肝癌干细胞的数量。肝癌干细胞对索拉非尼(sorafenib)具有难治性,因此可能是长期Sorafenib医治HCC患病者后肿瘤缓解的原理。然而,由于可耐受的安全特性和可控的药副作用,索拉非尼(sorafenib)在临床上是一种有吸引力的分子靶向药物物。为了克服索拉非尼(sorafenib)耐受药物性,与其他恶性肿瘤药物,尤其是靶向与索拉非尼(sorafenib)耐受药物性有关的分子的药品联合开发,越来越有利。例如,EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib
PHGDH是肝癌索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)耐受药物的关键驱动要素-
)或抗CD47抗体的共同医治可有效改善索拉非尼(sorafenib)在小鼠模型中的抗肿瘤作用。索拉非尼(sorafenib)耐受药物的潜在机制很复杂,并且仍然难以捉摸。对索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的分子基础进行进一步的研究可能为确定合理的联合治疗方法克服索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的新靶标提供参考。高通量正向遗传筛选方式已广泛用于研究分子生物学。现如今索拉非尼(sorafenib)的价钱是好多?在哪里选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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