索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治后GC和SRC均显着增强-

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所属分类:疗效
摘要

人类原发性FLT3-ITD+AML细胞的全基因组测序表明,体细胞突变频率和拷贝数变化不定,与反应者/非反应者组无关。在几种无反应者中检查到FLT3抑制剂抗性突变

  人类原发性FLT3-ITD+AML细胞的全基因组测序表明,体细胞突变频率和拷贝数变化不定,与反应者/非反应者组无关。在几种无反应者中检查到FLT3抑制剂抗性突变,但在任何反应者中均未检查到。根据单核细胞的染色质状态,在干扰素调节因子(IRF)基因的转录起始位点附近给定距离内注释所有突变,我们发现Tx(强转录)的种系突变数量降低了,与索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))无反应者相比,索拉非尼(sorafenib)无反应者AML中IRF7周围的TxW和弱转录位点。索拉非尼(sorafenib)医治后,仅在应答者中IL-15 mRNA表达上调。

  线粒体的备用呼吸能力(SRC)和糖酵解能力(GC)与增加的T细胞存活和增强的对抗原挑战的反应能力相关。为了了解患病者的T细胞代谢是否与索拉非尼(sorafenib)反应性相关,我们通过测量基线和麻醉时间段的耗氧率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)来确定其CD8 + T细胞的代谢谱。线粒体适应性测试。在接受索拉非尼(sorafenib)医治的患病者中,索拉非尼(sorafenib)医治后,GC和SRC均显着增强。相反,在索拉非尼(sorafenib)无反应者中未观察到新陈代谢的变化。

  TCR-α/TCR-β-链的互补决定区3氨基酸序列的香农多样性指数(DI)在无应答者中显着更高。通过对两条TCR链的可变基因用途的分析证实了这一点。这些观察结果与先前的研究一致,后者表明DLI响应与低TCR曲目多样性相关。回顾性分析409例allo-HCT后出现FLT3-ITD + AML重复发的患病者,预后不良。

  与我们的数据一致,其他研究表明,AML患病者进行同种异体肝移植后,IL-15血清水平减少与重复发风险延长相关。小鼠同种异体HCT注射IL-15后,GVL活性29,30和GVHD严重性延长。为了限制IL-15的全身毒性,我们使用索拉非尼(sorafenib),索拉非尼(sorafenib)直接在白血病细胞本身中诱导IL-15的产生,从而促进了强烈的GVL效应,而没有明显的GVHD诱导作用。与这些发现相一致的是,其他人也报道了急性白血病细胞产生IL-15的情况,但是迄今为止,还没有找到直接延长恶性细胞自身IL-15产生的策略。我们的观察在临床上具有高度相关联性,因为同种HCT后3年,FLT3-ITD+AML患病者的重复发率为52%,这些重复发患病者的预后很差。我们还通过划定该观察结果背后的免疫机制,扩大了索拉非尼(sorafenib)和同种异体HCT在FLT3-ITD + AML5中协同作用的先前临床观察,从而为使用索拉非尼(sorafenib)医治FLT3-ITD + AML重复发提供了科学依据。

  与我们的结果一致,研究表明,与对照组相比,接受抢先索拉非尼(sorafenib)医治的患病者重复发率更低,生存几率更高。索拉非尼(sorafenib)相关的IL-15产生延长了供体CD8+T细胞的生存时间表型及其诱导召回免疫的能力。具有更高IL-15血清水平的DLI /索拉非尼(sorafenib)反应者的CD8 + T细胞的糖酵解能力和线粒体SRC的延长与先前CD8+T细胞中的报道一致,表明IL-15促进线粒体的生物发生并有助于增强糖酵解抗原挑战后的反应。

  总体而言,我们提供的小鼠和人类数据支持使用索拉非尼(sorafenib)+ DLI进行all
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治后GC和SRC均显着增强-
o-HCT FLT3-ITD + AML重复发医治的新概念。我们显示,FLT3抑制降低了ATF4的表达,从而激活了白血病细胞中pIRF7 / IL-15轴的激活,进而促进了针对肿瘤细胞的免疫记忆,从而导致了AMLFLT3-ITD重复发的免疫介导的治愈。需要一项前瞻性研究来确定索拉非尼(sorafenib)+ DLI组合是否优于其他医治。现如今索拉非尼(sorafenib)在哪里选购?价钱是好多?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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