索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)促进能够抗白血病活性-

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所属分类:疗效
摘要

同种异体造血细胞移植(allo-HCT)后重复发FLT3-ITD突变型急性髓细胞白血病(AML)的患病者的一年生存几率低于20%。我们观察到,索拉非尼(一种多酪

  同种异体造血细胞移植(allo-HCT)后重复发FLT3-ITD突变型急性髓细胞白血病(AML)的患病者的一年生存几率低于20%。我们观察到,索拉非尼(sorafenib)(一种多酪氨酸激酶抑制剂)延长了FLT3-ITD +-白血病细胞的IL-15产生,该细胞与同种CD8 + T细胞应答协同作用,从而导致六种FLT3-ITD小鼠模型的长期存活+AML。索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治相关的IL-15产生导致具有生存时间特点的CD8+CD107a +IFN-γ+ T细胞延长(Bcl-2高,PD-1水平减少),从而消除了继发性受体中的白血病。从机理上讲,索拉非尼(sorafenib)减少了转录因子ATF4的表达,从而阻断了IRF7激活的负调控,从而增强了IL-15的转录。

  拮抗索拉非尼(sorafenib)的白血病细胞中的IRF7敲低和ATF4过表达均在体外诱导了IL-15的产生。索拉非尼(sorafenib)医治后获得的索拉非尼(sorafenib)应答者的人FLT3-ITD + AML细胞显示IL-15,pIRF7和转录活性IRF7-染色质状态上升。在索拉非尼(sorafenib)反应者中进行索拉非尼(sorafenib)医治后,CD8 + T细胞的线粒体备用呼吸能力和糖酵解能力延长,但无反应者中没有。我们的发现表明,T细胞与索拉非尼(sorafenib)的协同作用是通过减少ATF4的表达介导的,导致白血病细胞中IRF7 / IL-15轴的激活,导致人类对白血病反应性T细胞的代谢重编程。因此,索拉非尼(sorafenib)医治有潜力促进免疫介导的FLT3-ITD突变AML重复发的治愈,这是同种HCT后否则致死的一并发生的不良症状。

  在受体酪氨酸激酶FLT3基因的内部串联复制(ITD)中发现急性髓细胞性白血病(AML)的20–25%,提供坚持的生长刺激。由于FLT3-ITD+AML的预后不良,大多数患病者接受了同种异体造血细胞移植(allo-HCT)。在大多数患病者中,allo-HCT后FLT3-ITD + AML的重复发无法治愈。索拉非尼(sorafenib)是一种多酪氨酸激酶抑制剂,可在体外减少FLT3-ITD + AML细胞的增殖和存活。与标准化疗联用时,索拉非尼(sorafenib)医治虽然不能改善AML患病者的总生存(OS),但在allo-HCT5-7后,某些FLT3-ITD + AML患病者导致了坚持缓解,从而促进了索拉非尼(sorafenib)的维持性试验 。

  然而,关于索拉非尼(sorafenib)联合同种异体免疫怎样诱导FLT3-ITD + AML长期控制的机制仍然未知。为了了解同种异体免疫反应与索拉非尼(sorafenib)之间是否存在功能协同作用,我们使用了依赖于混合的小鼠白血病模型12谱系白血病部分串联重复MLL(PTD / wt)和FLT3(ITD / wt)突变。放射/ allo-HCT后注射白血病细胞,allo-HCT后第2天(d)注入供体来源的T细胞,类似于对患病者进行的供体淋巴细胞输注(DLI)。我们仅在接受索拉非尼(sorafenib)和T细胞的小鼠中观察到了长期的白血病控制。索拉非尼(sorafenib)单独使用时无保护作用。在存活率和LUC +-/ GFP +白血病细胞的扩增方面,在小鼠淋巴细胞模型中观察到了类似的白血病控制模式。

  Ba / F3-ITD细胞的基于微阵列的分析表明,体外索拉非尼(sorafenib)暴露后,白介素15(Il-15)mRNA上调,这通过qPCR和流式细胞术得到证实。 1h,i)。 IL-15的产生取决于索拉非尼(sorafenib)的敏感性,因为表达耐索拉非尼(sorafenib)的FLT3-ITDF691L突变体的Ba/F3细
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)促进能够抗白血病活性-
胞显示IL-15表达没有延长IL-15在接受T细胞和索拉非尼(sorafenib)的小鼠血清中延长。当白血病细胞降低时,索拉非尼(sorafenib)诱导的血清IL-15减少。 IL-15血清水平在不同的小鼠骨髓性白血病模型中受FLT3-ITD抑制后上升重复MLL(PTD / wt)和FLT3(ITD / wt)。索拉非尼(sorafenib)对体外T细胞活化没有影响。白血病细胞表达IL-15受体α,这对于IL-15转运至关重要FLT3-ITD驱动的白血病细胞中IL-15的基因缺陷废除了有益的索拉非尼(sorafenib)效果,而接受者的IL-15缺乏则没有。外源性IL-15能够挽救白血病细胞中IL-15的缺乏,但是由于更严重的移植物抗宿主病(GVHD),致命率延长,这并未观察到在索拉非尼(sorafenib)医治的小鼠中。这些数据表明,索拉非尼(sorafenib)暴露后白血病细胞产生的IL-15水平低于驱动GVHD反应的阈值。现如今索拉非尼(sorafenib)在哪里选购?价钱是好多?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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