索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼耐受药物机制的新知识-

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所属分类:疗效
摘要

索拉非尼(索拉菲尼)是一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。它于2006年被FDA批准用于医治晚后期肾细胞癌,并于2007年成为

  索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)是一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。它于2006年被FDA批准用于医治晚后期肾细胞癌,并于2007年成为晚后期肝细胞癌(HCC)的独特靶标药品。索拉非尼(sorafenib)能够显着增加患病者的中位寿命,但仅增加3-5个月。而且,它伴随着严重的不良药副作用,并且经常产生耐受药物性。因此,探索索拉非尼(sorafenib)耐受药物性的潜在机制并制定针对这些问题的个体化医治策略至关重要。最近的研究表明,除了原发性耐受药物外,对索拉非尼(sorafenib)的获得性耐受药物还存在多种机制,例如涉及PI3K / Akt和JAK-STAT途径的串扰,缺氧诱导性途径的激活以及上皮-间质转化。在这里,我们简要介绍索拉非尼(sorafenib)的功能,其临床应用以及耐受药物性的分子机制,特殊是对于HCC患病者。

  自1980年代的分子革命以来,对恶性肿瘤生病原因学的了解已大大延长,从而导致发现和开发了专为抑制恶性肿瘤特异性途径而设计的靶向治疗方法。在众多的分子靶向药物物中,索拉非尼(sorafenib)是一种口服多靶点激酶抑制剂,也被称为Nexavar,是拜耳公司和Onyx公司开发的。由于其对肾细胞癌和肝细胞癌的作用,索拉非尼(sorafenib)已被临床批准用于医治晚后期肾细胞癌和肝细胞癌(HCC)。此外,一些临床实验包括NSCLC,转移扩散性甲状腺癌,类固醇难治性前列腺癌,以索拉非尼(sorafenib)为潜在医治策略的转移扩散性乳腺癌,目前正在研究中。

  作为多靶点激酶抑制剂,索拉非尼(sorafenib)可通过抑制Ras / Raf / MEK / ERK讯号通路中的Raf-1,B-Raf和激酶的活性来阻断肿瘤细胞的增殖。此外,索拉非尼(sorafenib)还能够通过靶向肝细胞因子受体(c-Kit),Fms样酪氨酸激酶(FLT-3),血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2,VEGFR-3,血小板衍生生长因子来抑制血管生成受体(PDGFR-β)和其它酪氨酸激酶。临床前研究还发现,索拉非尼(sorafenib)在多种肿瘤细胞中均有效。

  尽管索拉非尼(sora
索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼耐受药物机制的新知识-
fenib)在寻找医治肝癌的有效药品数十年后打开了希望之窗,但总的结果远不能令人满意。它的药副作用阻碍了它的使用。已报告的不良(系统自动过滤词)在接受索拉非尼(sorafenib)医治的患病者中,其本质上主要是胃肠道,体质或皮肤病,包括腹泻,体重减轻和手足皮肤反应。在严重的情况下,它会导致高血压,腹痛甚至停止医治。另外,由于肝癌的遗传异质性,一些患病者最初对索拉非尼(sorafenib)有抗性,这导致鉴定了对索拉非尼(sorafenib)的原发性耐受药物的预测性生物标志物。最近有报道,基础pERK水平,JNK和VEGFA可能是肝癌索拉非尼(sorafenib)反应的候选指标。获得的对索拉非尼(sorafenib)的耐受药物性也引发起了关注。获得性索拉非尼(sorafenib)耐受药物性涉及多种机制,例如涉及PI3K / Akt和JAK-STAT通路的串扰,缺氧诱导途径的激活和上皮-间质转化等。

  肝细胞癌(HCC)是常见的肝脏原发性癌症;它的年诊疗断定率在全球恶性肿瘤中排名第五,也是恶性肿瘤相关去世的第三大主要原理。随着每年有近70万新发病例,国内占新诊疗断定的肝癌全世界超过50%的。由于国内的乙型肝炎病毒携带者数量众多(> 1.2亿),慢性肝炎引发起的肝硬化和肝细胞恶性转化是肝癌的主要致生病原因素。由于缺乏有效的靶向药物物,目前尚无外科手术切除后的标准辅助治疗方法。根据先前的临床实验,索拉非尼(sorafenib)在医治晚后期HCC患病者中显示出显着的治疗效果。

  2008年,在新英格兰医科学杂志上发表了SHARP(索拉非尼(sorafenib)HCC评估随机方案)试验,这是一项在国际多中心医治HCC的随机对照III期试验。总共602例未接受系统医治的晚后期HCC患病者被随机分为两组:一组接受索拉非尼(sorafenib)400 毫克,bid剂量的医治,另一组作为安慰剂。

  结果表明,索拉非尼(sorafenib)与OS的中位数较高(10.7对7.9个月;P= 0.0006)和TTP的中位数较高(5.5对2.8个月;P显着相关。= 0.000007)与安慰剂组对比。这表明索拉非尼(sorafenib)作为晚后期HCC的一线药品与安慰剂相比,可将中位OS和放射学进展增加3个月。有趣的是,Cheng等报告说,索拉非尼(sorafenib)医治的III期双盲,随机,对照临床实验的亚太地区也表明,索拉非尼(sorafenib)能够将晚后期HCC患病者的OS增加2.3个月,这与SHARP试验一致。基于这一结果,FDA批准了索拉非尼(sorafenib)用于不可切除的HCC的医治。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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