多吉美(tosylate)、索拉非尼(sorafenib)片的心脏毒性-

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所属分类:疗效
摘要

多吉美索拉非尼片是医治肾细胞癌的有效方式,但最近的临床报道已通过未知机制证明了其心脏毒性。用索拉非尼或媒介物医治3周的小鼠在医治1周后经历了诱发性心肌梗塞(MI

  多吉美(tosylate)索拉非尼(sorafenib)片是医治肾细胞癌的有效方式,但最近的临床报道已通过未知机制证明了其心脏毒性。用索拉非尼(sorafenib)或媒介物医治3周的小鼠在医治1周后经历了诱发性心肌梗塞(MI)。索拉非尼(sorafenib)相对于媒介物医治的对照组,其2周生存期明显减少,但心梗后1周和2周的超声心动图检测未发现心脏功能存在差异。索拉非尼(sorafenib)医治的心脏舒张和收缩容积明显减小,心脏重量减轻。高剂量的索拉非尼(sorafenib)在体外可诱导离体的心肌细胞坏死,但较低的剂量则不会导致心肌细胞去世或变质。

  组织学分析表明,尽管索拉非尼(sorafenib)医治后心脏较小,但心肌细胞横截面积延长,进一步提示心肌细胞丢失。索拉非尼(sorafenib)在体外导致心脏和骨骼来源的c-kit +干细胞凋亡,并降低在固定组织梗塞边界区检查到的BrdU +心肌细胞数量。索拉非尼(sorafenib)对梗塞面积,纤维化或MI后新血管形成没有影响。当索拉非尼(sorafenib)医治的动物在心梗后接受美托洛尔医治时,索拉非尼(sorafenib)诱导的心梗后去世率延长被消除,心脏功能得到改善,肌细胞丢失得到改善。

  结论:索拉非尼(sorafenib)的心脏毒性是由心肌细胞坏死引发起的,而不是由对肌细胞功能的任何直接影响引发起的。存活的心肌细胞发生病理性肥大。通过诱导细胞凋亡抑制c-kit +干细胞增殖,会通过降低内源性心脏修复而加剧损伤。在也导致大规模细胞丢失的心肌梗塞中,索拉非尼(sorafenib)的心脏毒性极大地延长了去世率。

  索拉非尼(sorafenib)于2005年获得FDA批准用于医治肾细胞癌(RCC)。RCC是一种血管过度形成的实体瘤,其特点在于经典MAP激酶(MAPK)途径的组成性激活导致细胞不受控制的生长。RCC肿瘤延长的VEGF表达是不良预后的指标,因为VEGF表达可刺激血管生成,从而支持肿瘤的不受控制的生长和增殖。

  索拉非尼(sorafenib)已知对B-RAF和RAF1(MAPK级联反应中的初期激酶)以及对VEGF受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)有拮抗作用,使其特殊适合于医治RCC。索拉非尼(sorafenib)还能够抑制c-kit,该受体在其他恶性肿瘤(如胃肠道间质瘤)中被上调。的c-kit受体通常也对在心脏,心源性发现干细胞中表达的皮质骨和骨髓,并且它被表达于其他祖细胞发现如今肺和肾脏。Flt-3的,其也上调于急性白血病和RET,其在多发性内分泌腺瘤和乳头状甲状腺癌中上调,是索拉非尼(sorafenib)的已知靶标的另外两个受体。

  在索拉非尼(sorafenib)医治RCC的第一个随机,对照,III期临床实验中,索拉非尼(sorafenib)医治组与安慰剂组的心脏缺血发生率显着上升(2.7 v。0.04%,p = 0.01)。有趣的是,在这项研究的安慰剂组和医治组之间,与心力衰竭相关的病症的发生没有显着差异(每组2%的患病者报告有呼吸困难)。这与患病者自我报告不足以检查心脏毒性的现象是一致的,并且能够解释为何初期的I和II期药品试验无法检查到新发的心脏病,因为这些研究中很少有检测心脏功能并在很大阶段上依赖而是报
多吉美(tosylate)、索拉非尼(sorafenib)片的心脏毒性-
告病症。

  这些I / II期研究大多数都排除了先前患有心血管疾病或心力衰竭的患病者。相较于伊马替尼(imatinib)引发起的心脏毒性,III期临床实验表明,索拉非尼(sorafenib)片的心脏毒性可能不如密切相关的心脏疾病潜在的既往史。在最全面的临床研究中,研究了索拉非尼(sorafenib)和另一种多激酶抑制剂舒尼替尼(sunitinib)的心脏毒性作用,对86位患病者进行了肌酐激酶(CK),CK-MB,肌钙蛋白T(TnT),ECG,血压测量,评估的基线测量心脏病症(劳累性呼吸困难,心绞痛,头晕)和心脏凶险要素。总共14例索拉非尼(sorafenib)患病者在开始医治后的8周内出现心脏异常:11例患病者CK-MB上升,3例TnT上升,3例在超声心动图检测时左心室射血分数(LVEF)减少(系统自动过滤词)。

  有趣的是,这些患病者中只有一个在基线时曾有心脏病(一级房室传导阻滞)的病史,尽管9/14的患病者有冠心病的既往凶险要素。最近的一例病例报告描述了无心脏病史的患病者,该患病者发展为扩张型心肌病,LVEF减少,在索拉非尼(sorafenib)医治中断3个月后可逆。也有四篇公开的病例报告描述了接受索拉非尼(sorafenib)医治的患病者继发于冠状动脉痉挛的急性冠状动脉疾病的发生。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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