肿瘤微环境与索拉非尼(sorafenib)耐受药物分析-

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所属分类:疗效
摘要

索拉非尼(多吉美)医治导致肿瘤血管数量降低,周细胞耗尽,随后缺氧引发起EMT和索拉非尼(多吉美)耐受药物。SIH促进HIF-1和HIF-2的核积累和稳定,并导致

  索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))医治导致肿瘤血管数量降低,周细胞耗尽,随后缺氧引发起EMT和索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物。SIH促进HIF-1和HIF-2的核积累和稳定,并导致随后的血管生成和癌基因转录增强,使HCC细胞适应索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))。此外,索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))可触发HIF-1-外-向HIF-2-外-依赖途径的转变,使这种适应性更强且相当灵活。总的来说,HIF家族在缺氧介导的索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物中发挥着核心作用,小分子对HIF蛋白的不断降解恢复了HCC中索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的敏感性。从CSC的角度来看,SIH和HIF家族能够通过促进干细胞调控基因和干细胞标志物的表达,或通过下调AR的表达来增强HCC细胞的stemness。  

  正如我们之前所展示的,应用强效HIF-2型血清蛋白酶抑制剂或AR抑制剂能够显著提高索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在HCC中的治疗效果。由于索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的抗血管生成作用,人们认识到血液供应从依赖血管生成向血管辅助供血的重大转换。研究人员还发现CSCs在这些血管生态位中富集,以及在缺氧条件下,外泌体通过交换生长和促血管生成因子介导CSCs和血管生态位之间的密切互相作用。然而,这种交流在促进索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物中的作用还没有确切阐明。 

  某些抗癌药品在基质细胞存在的情况下能够发挥杀伤作用,这对于靶向药物物比传统化学疗法药品更明显。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的浸润已被证实与索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))敏感性相关。这些基质细胞对调节HCC细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞(HSCs)可通过产生细胞外成分、可扩散讯号分子和激活讯号,诱导索拉非尼(s
肿瘤微环境与索拉非尼(sorafenib)耐受药物分析-
orafenib)(多吉美(tosylate))耐肝细胞的EMT过程。TAMs分布与EMT递进状态一致。这可能是由于TAMs能够诱导接受索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的HCC样本发生EMT并延长其stemness特性,然而,TAMs与HCC细胞之间的沟通细节仍不明白。  

  关键过程仍有待阐明,以解释索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))怎样促进基质细胞的浸润。有研究指出,SIH可通过hif依赖的方法增强HCC细胞中细胞因子和趋化因子IL-1的细胞因子和CXCL5的表达。这些要素吸引外周血中性粒细胞并诱导它们变成褐色,然后吸收TAMs和t调节(Treg)细胞,共同诱导肿瘤血管化,使其在[32]缺氧状态下存活。SIH还促进免疫抑制,其特点是肿瘤内程序性去世配体1(PD-L1)表达延长,Treg细胞和TAMs的积累。在这种情况下,SIH抵消了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,导致肿瘤重复发。  

  耐受药物细胞得益于周围的药敏细胞对靶向药物物的应答,由药敏细胞产生的“分泌体”吸引耐受药物细胞并促进其生长。细胞外囊泡(EVs)可能是这些“分泌细胞”的主要组成部分,起源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体和它们的载体如miRNAs,调节体内和体外中索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))的敏感性。关于外泌体介导索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物机制的文献报道很少。  

  最近的研究表明,低氧和HIF家族延长了外泌体的产生和分泌,并诱导了外泌体cargos的转录,特殊是microRNAs(miRNAs)和长非编码rna(lncRNAs)。大量的外泌体miRNAs和lncRNAs可促进EMT,并将间充质表型转移扩散至受体肿瘤细胞。此外,如前所述,外泌体介导干细胞和血管壁龛以及CAFs和间充质细胞之间的联系。总的来说,我们认为外泌体可能通过促进CSC表型、EMT或对缺氧条件的适应来介导索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))耐受药物。详情请扫码咨询:

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