研究索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼耐受药物机制-

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所属分类:疗效
摘要

在医治对索拉非尼(索拉菲尼)无反应的晚后期肾细胞癌患病者中存在一个尚未解决的临床挑战。目前,这些患病者的医治选择相当有限。因此,研究索拉非尼(索拉菲尼)耐受药物

  在医治对索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)无反应的晚后期肾细胞癌患病者中存在一个尚未解决的临床挑战。目前,这些患病者的医治选择相当有限。因此,研究索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)耐受药物机制,寻找预先防范和医治索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)耐受药物的新靶点具有重要意义。在这项研究中,我们研究了ANGPTL3在索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)耐受药物中的关键作用及其潜在作用机制。我们还证实了ANGPTL3作为肾癌患病者索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)反应的独立预测因子的价值。 

 

  许多关于ANGPTLs家族的研究已经发表,这些研究证实了ANGPTLs家族与肿瘤有着密切的关系。例如,ANGPTL1可抑制肝细胞癌细胞的stemness、血管生成和转移扩散;而ANGPTL2和ANGPTL4在多种肿瘤中上调,促进肿瘤增殖和上皮-间充质转化过程。有趣的是,在本研究中,通过筛查肿瘤组织和RCC细胞系,我们发现ANGPTL3促进了RCC中索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)的敏感性,这与一些表明ANGPTL3促进肿瘤发育的研究结果不一致。ANGPTL3在肝脏和肾脏中特异性表达,此前有报道称它与整合素结合促进血管生成。人们普遍认为促进血管生成能够促进肿瘤的发展。而本研究中ANGPTL3的表达及体内外功能实验表明,ANGPTL3促进索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)的敏感性。这种差异非常有趣,体外研究中我们发现,ANGPTL3确实促进血管生成,但在索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)医治下,这种作用能够消除(数据未显示)。因此,我们认为ANGPTL3可能以其他方法发挥作用。  

  为了发现ANGPTL3作用的下游机制,我们使用了比其他方式更敏感的人类蛋白质组芯片,发现蛋白FAK与ANGPTL3结合。前期研究发现ANGPTL3能够与整合素结合,但该芯片中ANGPTL3-整合素结合的讯号值较低,提示ANGPTL3可能不能与整合素结合。我们推测,体外和体内实验环境的差异以及杂交时间的差异可能影响了结果,这表明了蛋白质组芯片的局限性。  

  FAK是一种非受体酪氨酸激酶,它能从多种刺激(如整合素、细胞因子、趋化因子和生长因子)中传递讯号,控制多种细胞途径和过程,包括细胞增殖、迁移、形态和细胞存活。一般认为它同时具有激酶依赖性和激酶依赖性两种功能。本研究发现索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)可促进FAK的核定位从而增强p53的泛素化,而ANGPTL3可在细胞质中与FAK结合,抑制FAK的核定位,从而激活p53,促进细胞凋亡。  

  因此,我们认为索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)对FAK有两个作用:一方面,索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)抑制FAK磷酸化,减少tumourigeny;另一方面,本研究发现,在索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)医治下,FAK进入细胞核,导致p53降解,促进肿瘤生存。FAK的核功能是RCC细胞保护自身抵抗索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)的一种反应,减少索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)的医治效果。此外,本研究显示舒尼替尼(sunitinib)、pazopanib和cabozantinib可促
研究索拉非尼(sorafenib)、索拉菲尼耐受药物机制-
进FAK核进入,提示这可能是RCC细胞对TKI药品反应的共同机制,有待进一步研究。  

  ANGPTL3是一种分泌蛋白,以往的研究主要关注其通过内分泌或旁分泌途径与细胞膜上靶受体的关系。然而,我们发现RCC细胞合成的相当数量的ANGPTL3蛋白仍然分布在这些细胞内,并能发挥相应的生理作用。这一结果延长了我们对ANGPTL3功能的理解,并提示对分泌蛋白的研究不应忽略它们在细胞内可能的功能。  

  在大多数rcc中,p53基因是完整的(即没有被删除、突变或甲基化)。p53被认为是多种细胞过程的主调控因子,包括增殖、衰老、分化、凋亡、铁胞作用、DNA修复、代谢、血管生成和自噬。我们发现索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)作用下p53表达下降,与之前的报道一致。设计小分子阻断MDM2-p53互相作用,重新激活p53功能,是医治保留野生型p53.49的恶性肿瘤的一种有前景的医治策略。  

  在本研究中,我们发现p53的激活剂RITA与索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)联合能够抑制医治耐受药物的发生。然而,靶向耐受药物与多种要素有关,而ANGPTL3作为一种分泌蛋白,确实具有效果于基质细胞从而影响靶向医治的敏感性的潜力,这一可能性本研究未探讨,需要进一步研究。 

  总之,我们发现,ANGPTL3通过抑制FAK的核易位来调控p53的泛素化,从而抑制索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)耐受药物。这些数据提示,ANGPTL3可能不仅是医治索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)耐受药物的RCC患病者的医治靶点,也是预测索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)医治反应性的一种新的生物标志物。老挝东盟的索拉非尼(sorafenib)(索拉菲尼)一瓶有多少粒?详情请扫码咨询:

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