索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治反应的潜在机制-

  • A+
所属分类:疗效
摘要

索拉非尼的药品反应不良是减少肾细胞癌患病者临床效益的主要挑战。因此,阐明恢复索拉非尼医治反应的潜在机制具有重要的临床意义。

  索拉非尼(sorafenib)的药品反应不良是减少肾细胞癌患病者临床效益的主要挑战。因此,阐明恢复索拉非尼(sorafenib)医治反应的潜在机制具有重要的临床意义。  

  方式:  

  westernblot和免疫组化检查两组RCC患病者血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的蛋白水平。我们进行了功能缺失和功能获得实验,以研究在RCC细胞
索拉非尼(sorafenib)、多吉美(tosylate)医治反应的潜在机制-
索拉非尼(sorafenib)医治后ANGPTL3的生物学作用。通过人蛋白质组芯片和免疫沉淀分析,探讨ANGPTL3功能的分子机制。  

  结果:  

  在索拉非尼(sorafenib)反应性肾细胞癌中ANGPTL3上调,这与临床良好的索拉非尼(sorafenib)反应相关。下调ANGPTL3可赋予RCC细胞索拉非尼(sorafenib)耐受性,而过表达ANGPTL3可恢复RCC细胞对索拉非尼(sorafenib)的敏感性。机制上,ANGPTL3与局灶粘附激酶(FocalAdhesionKinase,FAK)结合,恢复了索拉非尼(sorafenib)诱导的FAK核转位,减弱p53的泛素化,促进细胞凋亡,增强索拉非尼(sorafenib)应答。  

  结论:  

  ANGPTL3可能是RCC患病者索拉非尼(sorafenib)医治反应的新预测因子,也是提高其医治效果的潜在靶点。  

  肾细胞癌的发病概率在世界范围内呈升高趋势。大约20%的肾细胞癌患病者在诊疗断定时表现为晚后期疾病,在局部肾细胞癌患病者中,近30%的肾细胞癌患病者在肿瘤切除后会出现重复发和转移扩散。最近,随着对肾细胞癌发病机制理解的加深,研究人员开发了多种激酶抑制剂,如索拉非尼(sorafenib)(索拉非尼(sorafenib)),它们已成为医治晚后期肾细胞癌患病者的主要医治选择。  

  索拉非尼(sorafenib)具有强大的抗癌和抗血管生成活性,因为它能够抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1、受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体、fms样酪氨酸激酶3、Ret和肥大/干细胞生长因子受体(KIT)。尽管在大的随机III期研究中索拉非尼(sorafenib)已经被证明能够改善患病者的预后,但由于其内在耐受药物性,22%的患病者对初期索拉非尼(sorafenib)医治没有反应,并且大多数剩余患病者在6-15个月的医治后出现耐受药物性和肿瘤进展。已有研究提出激活RAF/MEK/ERK/STAT310-13逃逸通路可能导致索拉非尼(sorafenib)耐受药物,但详细情况尚不明白。此外,出现耐受药物性后没有有效的医治方式。另一方面,很少有预后因子被证实为索拉非尼(sorafenib)反应的预测生物标志物。因此,迫切需要阐明索拉非尼(sorafenib)耐受药物的潜在机制,并发现靠谱的生物标志物来预测肾细胞癌患病者索拉非尼(sorafenib)的反应。  

  有一组蛋白质在结构上与血管生成素(ANGs)相似。这些蛋白被称为血管生成素样蛋白(ANGPTLs),由8种蛋白组成,ANGPTL1-8.14。然而,ANGPTLs不与ANG受体、内皮细胞间膜激酶(Tie)2或相关蛋白Tie1结合,这表明它们可能具有不同于ANGs的生物学功能。ANGPTLs参与多种生物过程,如血管生成、造血干细胞扩张、炎症和恶性肿瘤进展。ANGPTLs,如ANGPTL123和ANGPTL也被报道参与靶向耐受药物。然而,ANGPTLs在肾细胞癌索拉非尼(sorafenib)反应调控中的作用仍不明白。  

  在本研究中,我们验证了ANGPTL3在索拉非尼(sorafenib)反应性肾细胞癌组织中高表达,并能够预测索拉非尼(sorafenib)医治的临床好处。此外,RCC对索拉非尼(sorafenib)的敏感性在功能上需要ANGPTL3。进一步的机制研究显示,ANGPTL3与黏附局灶激酶(FAK)互相作用,抑制其核易位,最终抑制p53的泛素化。总的来说,我们发现ANGPTL3通过抑制FAK介导的p53泛素化调节RCC中索拉非尼(sorafenib)的敏感性。索拉非尼(sorafenib)(多吉美(tosylate))在老挝东盟出售的贵吗?详情请扫码咨询:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度瑞复美的效果

  • 微信咨询
  • 这是我的微信扫一扫
  • weinxin
  • WhatsApp 沟通
  • 手机扫一扫二维码
  • weinxin

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: